齊多拉米雙夫定片

阿德福韋酯片

主要成分為拉米夫定。

阿德福韋酯。

葛蘭素史克(天津)有限公司

齊魯制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20045503

國藥準(zhǔn)字H20080032

適用于HIV感染的成人及12歲以上兒童，這些病人有進(jìn)行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+細(xì)胞數(shù)。

適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

成人及12歲以上兒童：推薦劑量為每天2次，每次1片，可與或不與食物同服。如果臨床需要減少本藥的劑量，或需減少或停用本藥中的某一成分(拉米夫定或齊多夫定)時，則用拉米夫定(Epivir)及齊多夫定(Retrovir)的單獨(dú)片劑/膠囊和口服液。

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品。 成人（18～65歲） 對...

已知對拉米夫定、齊多夫定或?qū)χ苿┲械娜魏钨x形劑過敏者忌用本藥。齊多夫定忌用于中性粒細(xì)胞0.75x109/L或血紅蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本藥也忌用于這類病人。拉米夫定治療兒童的資料還不多，因此，拉米夫定對于12歲以下的兒童忌用。

用藥12周至48周本品總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.73%。 不良反應(yīng)有：頭痛、乏力、食欲下降、口苦、惡心、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、血白細(xì)胞及血小板減少、尿鏡檢RBC異常、ALT升高、AST升高、磷酸肌酸激酶升高、血磷降低、肌酐升高、淀粉酶升高、尿素氮升高。 文獻(xiàn)報道，國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、（胃腸）脹氣、腹瀉和消化不良。

兒童注意事項(xiàng)： 12歲以下兒童禁用本品，因?yàn)椴荒芨鶕?jù)兒童的體重準(zhǔn)確的減少藥物劑量。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 1.物生殖研究表明，拉米夫定和齊多夫定都能通過胎盤并增加早期胎兒的死亡。拉米夫定能導(dǎo)致兔子早期胚胎的絲網(wǎng)增加，而齊多夫定對大鼠和兔子都有影響。拉米夫定在動物試驗(yàn)中不會致畸，在大鼠器官形成期給以母體中毒劑量的齊多夫定會增加畸胎發(fā)生率，而低劑量則發(fā)現(xiàn)有畸胎的產(chǎn)生。動物生殖實(shí)驗(yàn)研究無法完全預(yù)示人體反應(yīng)，故而建議懷孕的最初3個月不服用本藥，除非治療對母體的益處超過對胎兒造成的危險性。齊多夫定用于孕婦及新生兒時，可降低HIV經(jīng)母嬰傳播的機(jī)率。但拉米夫定沒有這些數(shù)據(jù)可查，人類妊娠時使用拉米夫定的安全性尚未肯定。總之，在妊娠期，只有用藥的預(yù)期益處超過可能發(fā)生的危險時，才能考慮用本藥。基于在動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的致癌作用及突變的產(chǎn)生，不能排除本藥對人有致癌作用的危險性。齊多夫定對嚙齒動物致癌作用的研究結(jié)果能否適用于人類尚不確定，而在終身服用齊多夫定的嚙齒動物中發(fā)現(xiàn)晚期有陰道瘤的發(fā)生(發(fā)生于連續(xù)19個月每日使用口服劑量的齊多夫定后)。這些發(fā)現(xiàn)與經(jīng)齊多夫定治療的感染及未感染HIV的嬰兒之間的相關(guān)性尚不清楚。但是應(yīng)將這些發(fā)現(xiàn)告知那些考慮使用本藥的孕婦。對雌、雄鼠的研究中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定和齊多夫定對繁殖力有影響。目前尚無關(guān)于藥物對女性生殖力影響的資料，未發(fā)現(xiàn)齊多夫定對男性精子的數(shù)目、形態(tài)及運(yùn)動力的影響。 2.哺乳：研究口服治療的哺乳期大鼠時發(fā)現(xiàn)其乳液中有拉米夫定和齊多夫定。人乳中是否同樣如此尚不清楚。鑒于這些藥有分泌到乳液中的可能性，建議服用本藥的母親不要用乳液哺育新生兒。 老人注意事項(xiàng)： 對于該年齡組的病人，尚無特殊資料可循。但是對這組病人建議進(jìn)行特殊的關(guān)注，因?yàn)榘殡S年齡的增加，會發(fā)生諸如腎功能降低和血液學(xué)參數(shù)改變等變化。

孕婦及哺乳期婦女用藥：阿德福韋酯在妊娠婦女中的應(yīng)用沒有足夠的資料。 只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風(fēng)險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。因?yàn)閷Πl(fā)育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。本品對孕婦及HBV母嬰傳播的影響未進(jìn)行研究。因此，應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對嬰兒實(shí)施預(yù)防免疫，以防止新生兒感染HBV。 目前尚不知阿德福韋是否會分泌到人乳，哺乳期婦女使用本品應(yīng)避免授乳。 兒童用藥：阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確，本品不宜用于兒童和青

適用于HIV感染的成人及12歲以上兒童，這些病人有進(jìn)行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+細(xì)胞數(shù)。

適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

1.拉米夫定和齊多夫定對HIV-1及HIV-2是有效的選擇性抑制劑。兩者具有強(qiáng)的協(xié)同作用，能抑制細(xì)胞培養(yǎng)中HIV的復(fù)制。它們都可被細(xì)胞內(nèi)激酶逐漸代謝為5-三磷酸鹽(TP)。 2.拉米夫定-TP及齊多夫定-TP是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的底物競爭性抑制劑。但是，其主要抗病毒活性是通過單磷酸鹽的形式摻入到病毒的DNA鏈，從而導(dǎo)致病毒DNA鏈的終止。 3.拉米夫定及齊多夫定的三磷鹽酸對宿主細(xì)胞DNA聚合酶的親和力比對病毒DNA小得多。體外試驗(yàn)中，拉米夫定和/或齊多夫定對HIV的敏感性和臨床治療反應(yīng)之間的關(guān)系仍在研究中。由于體外敏感試驗(yàn)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，因而不同的方法學(xué)可有不同的結(jié)果。 4.臨床試驗(yàn)表明，拉米夫定及齊多夫定聯(lián)合使用可減少HIV病毒載量，并增加CD4細(xì)胞的計(jì)數(shù)。臨床終期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，拉米夫定單獨(dú)與齊多夫定聯(lián)合用藥，或治療方案中同時含有齊多夫定，會顯著降低疾病進(jìn)展及死亡的危險?？过R多夫定病毒株在獲得拉米夫定耐藥性的同時可轉(zhuǎn)變?yōu)辇R多夫定敏感株。另外，體外試驗(yàn)證實(shí)，兩藥聯(lián)合使用可延遲齊多夫定耐藥株的出現(xiàn)。分別經(jīng)拉米夫定和齊多夫定治療后，可引起HIV病毒的臨床分離株在體外對曾暴露過的核苷類似物的敏感性降低。然而，體外試驗(yàn)研究也表明，齊多夫定的耐藥病毒分離株在同時獲得拉米夫定耐藥性時，又能成為齊多夫定的敏感株。而且，有臨床現(xiàn)象表明，體內(nèi)試驗(yàn)對從未用過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的病人進(jìn)行拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療，可以延緩對齊多夫定耐藥性的產(chǎn)生。 5.拉米夫定和齊多夫定合用時無協(xié)同的毒性作用，二者合用與臨床有關(guān)的毒性反應(yīng)為貧血，中性粒細(xì)胞少及白細(xì)胞減少。 6.致突變性：細(xì)菌實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均無致突變作用。但在哺乳動物體外試驗(yàn)中，如小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)，它們和其它核苷類似物一樣有活性作用。體內(nèi)研究表明，拉米夫定的血藥濃度在達(dá)到臨床血藥濃度的40-50倍時，無遺傳學(xué)毒性。體外的致突變作用不能在體內(nèi)試驗(yàn)中得到證實(shí)，因此接受拉米夫定進(jìn)行治療不會有遺傳毒性的危險。小鼠多劑量口服齊多夫定的微核試驗(yàn)中觀察到齊多夫定對染色體的誘裂性。艾滋病病人接受過齊多夫定的治療后，周圍血淋巴細(xì)胞內(nèi)也可見很多染色體碎片。上述發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。 7.致癌性：大鼠和小鼠的長期口服致癌試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齊多夫定的致癌試驗(yàn)中，可觀察到晚期出現(xiàn)的陰道表皮癌，但在兩個種屬的任何性別中未觀察到齊多夫定有關(guān)的其它腫瘤。隨后的陰道內(nèi)致癌試驗(yàn)證實(shí)了陰道癌的出現(xiàn)為嚙齒類動物陰道表皮長期局部暴露在尿液中未被代謝的高濃度的齊多夫定所致。上述齊多夫定嚙齒類動物致癌作用的預(yù)言對于人類是否有意義不能肯定，上述發(fā)現(xiàn)是否有臨床意義尚不明確。另外，在小鼠中進(jìn)行了兩個經(jīng)胎盤的致癌性研究。其中一項(xiàng)由美國國立癌癥研究所進(jìn)行的研究中，從妊娠的第12天到18天給予懷孕的小鼠以最大耐受劑量的齊多夫定。出生1年后，曾暴露于最高劑量組(420mg/kg體重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的腫瘤的發(fā)生率增加。在第二項(xiàng)研究中，從妊娠第10天起以40mg/kg的劑量連續(xù)給予齊多夫定24個月。治療相關(guān)性發(fā)現(xiàn)僅限于晚期出現(xiàn)的陰道表皮腫瘤，其發(fā)生率和出現(xiàn)時間與標(biāo)準(zhǔn)劑量口服的致癌試驗(yàn)相似。因此，第二個試驗(yàn)表明齊多夫定并非為經(jīng)胎盤的致癌物?？傻贸鼋Y(jié)論，第一個試驗(yàn)中的經(jīng)胎盤的致癌性數(shù)據(jù)表明一個假設(shè)的危險性，同時可證明感染HIV的懷孕婦女使用齊多夫定可減少HIV對未感染兒童母嬰傳播的危險。 8.生殖毒性：在動物生殖試驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均可進(jìn)入胎盤，并已在人體試驗(yàn)中得到證實(shí)。在相對較低的全身藥物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，這與人的情況一致。但在很高的全身藥物暴露下，大鼠試驗(yàn)卻未出現(xiàn)。齊多夫定在上述兩種動物中的作用相似，但僅在很高的全身藥物暴露下。拉米夫定在動物試驗(yàn)中未見致畸性。在器官形成時給予大鼠以產(chǎn)科的毒性劑量會導(dǎo)致畸形發(fā)生率的增加，但在低劑量下未見致胎兒畸形的證據(jù)。 9.生殖力：拉米夫定和齊多夫定并不損害大鼠試驗(yàn)中雄性和雌性的生殖力。

作用機(jī)制：本品是一種口服抗病毒藥。阿德福韋酯在體內(nèi)代謝成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下進(jìn)一步被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。 抗病毒活性：在轉(zhuǎn)染HBV的人肝瘤細(xì)胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度(IC50)為0.2～2.5μM。 耐藥性：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長期耐藥性分析(96～144周)，確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtAl81V變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的2/3名患者發(fā)生反跳。與阿德福

1.當(dāng)需要對拉米夫定或齊多夫定單獨(dú)進(jìn)行劑量調(diào)整時，建議分別用其單制劑。病人在服用本藥的同時，自我服藥要謹(jǐn)慎。 2.本藥用于治療慢性乙型肝炎引起的進(jìn)行性肝硬化時應(yīng)慎重，因?yàn)樵型Ｓ美追蚨ㄒ鸶窝讖?fù)發(fā)的危險之報道。 3.對駕駛及儀器使用能力的影響：目前，尚無對拉米夫定或齊多夫定影響駕駛及儀器操作能力的研究，而且，這些活動的決定性因素并不能通過藥物的臨床藥理預(yù)測出來。但是，在考慮病人的駕駛及儀器操作能力時，應(yīng)考慮病人的臨床狀況和拉米夫定及齊多夫定的副作用。

1.病人停止抗乙肝病毒治療（包括停止使用阿德福韋酯）可能會發(fā)生肝炎急性加重。因此，停止抗乙肝病毒治療的病人應(yīng)密切監(jiān)測肝功能，若必要，應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝病毒治療。 2.對于腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險的病人，使用阿德福韋酯長期治療可能會加重腎功能障礙。這些病人應(yīng)密切監(jiān)測腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。 3.使用阿德福韋酯治療前，病人應(yīng)進(jìn)行人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體檢查。使用抗乙肝病毒 藥物，如阿德福韋酯，可能會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用，也許會出現(xiàn)HIV耐藥。 4.單用核苷類似物或合用其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒 藥物可能會導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。 5.因?yàn)閷Πl(fā)育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。