多西他賽注射液

枸櫞酸托瑞米芬

本品主要成份為多西份賽 化學(xué)名稱名{2Ar-[2aα,4β,4aβ，6β，9α（αR*，Βs*），11α，12α，12aα，12bα]}-β-{[（1，1-二甲基乙氧基）羰基]氨基}-α-羥基苯丙酸[12b-乙酰氧苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，6，11-三羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧雜丁環(huán)-9-基]酯。 分子式：C43H53NO14 分子量：807.88

本品主要成份為枸櫞酸托瑞米芬。

齊魯制藥有限公司

OrionCorporation

國藥準(zhǔn)字H20031244

H20020368

1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療,即使以順鉑為主的化療失敗后。

適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續(xù)至少3天，以預(yù)防過敏反應(yīng)和體液潴留。多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2，靜脈滴注一小時(shí)，每三周一次。根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸取所需劑量，稀釋到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，最終濃度不超過0.74mg/ml。

推薦劑量為每日一次，每次1片(60毫克)。腎功能不全患者:不需調(diào)整劑量。肝功能損害者:應(yīng)謹(jǐn)慎服用托瑞米芬(參見藥代動(dòng)力學(xué)）。

1、對(duì)多西他賽或吐溫-80有嚴(yán)重過敏史的病人；2、白細(xì)胞數(shù)目小于1500/mm3的病人；3、肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的病人.

預(yù)先患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴(yán)重肝衰竭患者禁止長期服用枸櫞酸托瑞米芬。禁用于已知對(duì)枸櫞酸托瑞米芬及輔料過敏者。

兒童注意事項(xiàng)： 尚不明確 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 枸櫞酸托瑞米芬推薦用于絕經(jīng)后婦女。由于缺乏人類在妊娠和哺乳期應(yīng)用枸櫞酸托瑞米芬的研究資料，所以此期婦女忌用枸櫞酸托瑞米芬。 動(dòng)物生殖研究表明枸櫞酸托瑞米芬可抑制生殖、誘導(dǎo)流產(chǎn)，并降低圍產(chǎn)期胎兒的存活率。 另外，在器官形成期崩藥可誘導(dǎo)骨化、使肋骨異常和胎兒浮腫。 在大鼠，哺乳期用藥可使其后代體重下降。

1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療,即使以順鉑為主的化療失敗后。

適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。

藥理作用：多西他賽為紫杉類藥物，通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)通過防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長，其對(duì)微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。臨床研究表明，對(duì)于蒽環(huán)類耐藥乳腺癌，多西他賽較紫杉醇有更高的有效率。多西他賽是目前為止蒽環(huán)類耐藥乳腺癌的二線治療中最有效的藥物；在非小細(xì)胞肺癌單藥治療和聯(lián)合化療中，多西他賽是最有效的藥物之一。遺傳毒性：在CHO-K1細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn)中，多西他賽表現(xiàn)出致斷裂作用，但在Ames試驗(yàn)和CHO/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)中未見致突變作用。生殖毒性：在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對(duì)生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個(gè)周期（每21天給藥1次，連續(xù)6個(gè)月）的重復(fù)給藥試驗(yàn)結(jié)果有相關(guān)性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時(shí)（按體表面積折算，分別約相當(dāng)于臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時(shí)增加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。懷孕時(shí)使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對(duì)胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。

枸櫞酸托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時(shí)產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長短、動(dòng)物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競(jìng)爭(zhēng)性地與乳腺癌細(xì)胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導(dǎo)的癌細(xì)胞DNA的合成及增殖。一些試驗(yàn)性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機(jī)制（改變腫瘤基因表達(dá)、分泌生長因子、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞動(dòng)力學(xué)周期）。

1、多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間建議密切監(jiān)測(cè)主要功能指標(biāo)。2、在肝功能異常患者、使用本品高劑量治療患者和既往接受鉑類藥物治療的非小細(xì)胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達(dá)10mg/m2時(shí)，與治療相關(guān)的死亡的發(fā)生率會(huì)增加。3、所有病人在接受多西他賽治聞前需預(yù)服藥物以減輕體液潴留的發(fā)生，預(yù)服藥物只包括糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽注射頭一天開始服用，每天16mg，服用4-5天。4、中生粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)，多西他賽治療期間應(yīng)經(jīng)常對(duì)血細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)病人中性粒細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)至1500/mm3以上時(shí)才能接受多西他賽的治療。多西他賽治療期間如發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（500/mm3并持續(xù)7天或7天以上，在下一個(gè)療程中建議減低劑量，如仍有相同問題發(fā)生，則建議再減低劑量或停止治療。5、在多西他賽開始滴注的最初幾分鐘內(nèi)有可能發(fā)生過敏反應(yīng)。如果發(fā)生的過敏反應(yīng)的癥狀輕微如臉紅或局部皮膚反應(yīng)不需終止治療。如果發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，如血壓下降超過20mmHg,支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，則需立即停止滴注并進(jìn)行對(duì)癥治療。對(duì)已恨生嚴(yán)重不良反應(yīng)的病人不能再次應(yīng)用多西他賽。6、多西他賽治療期間可能發(fā)生外周神經(jīng)毒性反應(yīng)。如果反應(yīng)嚴(yán)重，則建議在下一療程中減低劑量。7、已觀察到的皮膚反應(yīng)有肢端（手心或足底）局限性紅斑伴水腫、脫皮等。此類毒性可能導(dǎo)致終斷或停止治療。8、肝功能有損害的病人：如果血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和、或AST）超過正常值上限1.5倍，同時(shí)伴有堿性磷酸酶超過正常值上限2.5倍，存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的高度危險(xiǎn)，如毒性死亡，包括致死的膿毒癥、胃腸道出血以及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、感染、血小板減少癥、口炎和乏力。因此，這些病人不應(yīng)使用，并且在基線和每個(gè)化療周期要檢測(cè)肝功能。9、本品為細(xì)胞毒類藥物，藥物配制要注意安全防護(hù)。10、本品中已經(jīng)含有乙醇，因此在配置藥液時(shí)，可直接加入250m1的5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理鹽水注射液。無需先用乙醇水溶液稀釋。本品一經(jīng)配置，應(yīng)立即使用。

治療前進(jìn)行婦科檢查，嚴(yán)謹(jǐn)檢查是否已預(yù)先患有子宮內(nèi)膜異常。之后最少每一年從復(fù)婦科檢查。附加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)患者，例如高血壓或糖尿病患者，肥胖高體重指數(shù)（30）患者，或有用雌激素替代治療歷史患者應(yīng)觀密監(jiān)測(cè)（參見不良反應(yīng)）。既往有血栓性疾病歷史的患者一般不接受枸櫞酸托瑞米芬治療（詳見不良反應(yīng)）。對(duì)非代償性心功能不全及嚴(yán)重心絞痛患者要密切觀察。骨轉(zhuǎn)移患者在治療剛開始時(shí)可能出現(xiàn)高鈣血癥，故對(duì)這類患者要觀密監(jiān)測(cè)。尚無系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定的糖尿病、嚴(yán)重功能狀況改變或心衰竭患者。對(duì)駕駛及操作機(jī)械者能力的影響