注射用亞葉酸鈣

注射用卡瑞利珠單抗

亞葉酸鈣

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

悅康藥業集團有限公司

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

國藥準字H20044158

國藥準字S20190027

主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。本品臨床常用于預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴重毒性作用。當口服葉酸療效不佳時，也用于口炎性腹瀉、營養不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血，但對維生素B12缺乏性貧血并不適用。近年應用亞葉酸鈣作為結腸、直腸癌的輔助治療，與氟尿嘧啶聯合應用，可延長存活期。

1.本品用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

1?高劑量甲氨蝶呤治療后亞葉酸鈣解救療法：根據甲氨蝶呤的血藥濃度決定亞葉酸鈣的劑量。一般靜脈注射甲氨蝶呤24小時后，給予亞葉酸鈣10mg/m2，每6小時一次，共10次。如有消化道毒性反應出現時，不要鞘內注射本品。亞葉酸鈣使用指導劑量：臨床研究實驗室檢查亞葉酸鈣劑量和療程。甲氨蝶呤常規消除給藥后24小時，血漿甲氨蝶呤水平大約10μmol，48小時后大約1μmol，72小時后低于0.2μmol。60小時內，肌注或靜脈注射15mg，每6小時一次（在使用甲氨蝶呤24小時后開始，共給藥10次）。甲氨蝶呤晚期延遲消除給藥后72小時，血漿甲氨蝶呤水平大于0.2μmol，并在用藥96小時仍大于0.05μmol。繼續肌注或靜脈注射15mg，每6小時一次，直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol。甲氨蝶呤早期延遲消除和/或急性腎損傷血漿甲氨蝶呤水平在給藥后24小時大于等于50μmol，或48小時大于等于5μmol，或使用甲氨蝶呤后，血肌酐在24小時增加10%以上。每3小時靜脈注射150mg，直到甲氨蝶呤水平低于1μmol，然后每3小時靜脈注射15mg，直到甲氨蝶呤水平低于0.05μmol。 2?甲氨蝶呤消除不暢或不慎超劑量使用時：當不慎超劑量使用甲氨蝶呤時，應盡可能及時的使用亞葉酸鈣進行急救：排泄延遲時，也應在甲氨蝶呤使用24小時內應用亞葉酸鈣。一般每6小時肌注或靜脈注射亞葉酸鈣10mg，直到血中。

本品須在有腫瘤治療經驗的醫生指導下用藥。推薦劑量??經典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。??晚期肝細胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。??晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。當卡瑞利珠單抗聯合化療給藥時，應首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應（例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展或出現不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進行劑量調整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異常患者進行本品的相關研究。適用于肝細胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調整劑量，沒有對重度肝功能異?；颊哌M行本品的相關研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數據，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。給藥方法本品應由專業衛生人員進行給藥操作，采用無菌技術進行復溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內完成。本品不得采用靜脈內推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時應注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應采用5mL滅菌注射用水復溶，復溶時應避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復溶后藥液應為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。抽取5mL復溶后藥液轉移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經由內置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2μm過濾器的輸液管進行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應立即復溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時（包含輸注時間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應恢復至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

禁用于惡性貧血及維生素B12缺乏引盧的巨幼細胞性貧血。

對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏反應的患者禁用。

兒童注意事項： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數據。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴散至發育中的胎兒。除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經人乳分泌，以及本品對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個月內釆取有效避孕措施。生育力尚未進行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項： 本品目前臨床試驗中＞65歲老年患者占所有患者數的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為29.9%和29.4%,導致暫停給藥的不良反應發生率分別為11.6%和15.4%,導致永久停藥的不良反應為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為81.8%和66.3%，導致暫停給藥的不良反應發生率分別為42.4%和37.2%，導致永久停藥的不良反應為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進行特殊劑量調整。由于目前臨床試驗中老年患者人數有限，建議老年患者應在醫生指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。

主要用作葉酸拮抗劑（如甲氨蝶呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。本品臨床常用于預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴重毒性作用。當口服葉酸療效不佳時，也用于口炎性腹瀉、營養不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血，但對維生素B12缺乏性貧血并不適用。近年應用亞葉酸鈣作為結腸、直腸癌的輔助治療，與氟尿嘧啶聯合應用，可延長存活期。

1.本品用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

本品是葉酸還原型的甲酰化衍生物，系葉酸在體內的活化形式（參見葉酸）。甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的作用是與二氫葉酸還原酶結合而阻斷葉酸向四氫葉酸鹽轉化。本品可直接提供葉酸在體內的活化形式，具有解救過量的葉酸拮抗物在體內的毒性反應，有利于胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白質合成。本品可限制甲氨蝶呤對正常細胞的損害程度，通過相互間競爭作用，并能逆轉甲氨蝶呤對骨髓和胃腸黏膜反應，但對已存在的甲氨蝶呤神經毒性則無影響。

藥理作用T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。卡瑞利珠單抗在臨床研究中可見皮膚毛細血管增生，但機制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和3個月重復給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風險，包括流產或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠單抗的作用機制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

1當患者有下列情況者，本品應謹慎用于甲氨蝶呤的解救治療：酸性尿（pH7）、腹水、失水、胃腸道梗阻、胸腔滲液或腎功能障礙。有上述情況時，甲氨蝶呤毒性較顯著，且不易從體內排出；病情急需者，本品劑量要加大。 2接受大劑量甲氨蝶呤而用本品解救者應進行下列各種實驗室監察：①治療前觀察肌肝廓清試驗；②甲氨蝶呤大劑量后每12～24小時測定血漿或血清甲氨蝶呤濃度，以調整本品劑量和應用時間；當甲氨蝶呤濃度低于5×10－8mol/L時，可以停止實驗室監察；③甲氨蝶呤治療前及以后每24小時測定血清肌酐量，用藥后24小時肌酐量大于治療前50％，指示有嚴重腎毒性，要慎重處理；④甲氨蝶呤用藥前和用藥后每6小時應監測尿液酸度，要求尿液pH保持在7以上，必要時用碳酸氫鈉和水化治療，在注射當天及注射后2日（每日補液量在3000ml/m2）以防腎功能不全；⑤本品不宜與甲氨蝶呤同時用，以免影響后者抗葉酸作用，一次大劑量甲氨蝶呤后24～48小時再啟用本品，劑量應要求血藥濃度等于或大于甲氨蝶呤濃度。 3本品可同時與乙胺嘧啶或甲氧芐啶應用以預防后者引起的繼發性巨幼細胞性貧血。 4本品應避免光線直接照射及熱接觸。過期藥物不得應用。 5本品不宜用于治療維生素B12缺乏所引起的巨幼細胞性貧血，否則無助于神經系統損害的恢復。

1. 應在專業醫生指導下使用；2. 過敏體質者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監測肝腎功能；5. 出現嚴重不良反應應立即停藥并就醫。