依西美坦片

枸櫞酸托瑞米芬片

依西美坦

本品主要成份為枸櫞酸托瑞米芬。 化學名稱：（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-{4-[2-（N，N-二甲胺基）乙氧基]-苯基}-1-丁烯枸櫞酸鹽。 化學結構式： 分子式：C26H28ClNO·C6H8O7 分子量：598.10

Orion Corporation 芬蘭

H20120400

注冊證號H20130705

適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經后晚期乳腺癌患者。

絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。

一次一片(25mg)，一日一次，飯后口服。輕度肝腎功能不全者不需調整給藥劑量。

推薦劑量為每日1次，每次1片(60mg)。 腎功能衰竭者：不需調整劑量， 肝功能...

對本品或本品內賦形劑過敏的患者禁用。孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。兒童用藥禁用。

常見的不良反應為面部潮紅、多汗、陰道出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈及抑郁。這些不良反應通常很輕微。（具體見說明書表） *不良反應的發生率分類如下： 非常普遍（>1/10），普遍（>1/100，<1>1/1000，<1>1/10000，<1/1000），非常罕有（<1/10000 包括零散個別報告） 血栓栓塞事件包括深靜脈栓塞及肺栓塞（詳見注意事項） 用本品治療有肝酶水平改變（轉氨酶升高）及在非常罕見情形下出現較嚴重肝功能異常（黃疸）。 有幾例報告在骨轉移患者用本品治療初期有高血鈣癥。 由于本品的部分類雌激素作用，子宮內膜增厚可能在治療期間發生。子宮內膜的改變包括增生、息肉及腫瘤的風險增加。這可能是由于潛在的機制/類雌激素刺激有關(詳見注意事項)。 發樂通呈劑量相關方式延長QT間期。

孕婦及哺乳期婦女用藥：托瑞米芬推薦用于絕經后婦女，缺乏人類在妊娠期應用法樂通的充分數據資料，動物研究顯示有生殖系統毒性（詳見毒理），對人類潛在的風險尚不明確。 在妊娠期間忌服用法樂通。 在大鼠，哺乳期用藥可使其后代體重下降。 在哺乳期間忌服用法樂通。 兒童用藥：不適用。 老年用藥：同成年人。

適用于以他莫昔芬治療后病情進展的絕經后晚期乳腺癌患者。

絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。

藥理作用:乳腺癌細胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經期后循環中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睪酮)轉化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結構上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結合而使其失活(該作用也稱自毀性抑制)，從而明顯降低絕經婦女血液循環中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產生明顯影響。毒理研究:單次給藥毒性：小鼠單次經口給藥劑量達3200mg/kg(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的640倍)時，出現死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍)時，動物出現死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達400mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計算，分別約為人臨床推的80倍和4000倍)時，動物出現驚厥。臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達600mg連續給藥12周時，均表現出良好的耐受性。生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內，大鼠給予本品，泌乳期繼續給藥21天，其劑量為4mg/kg/日(按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的1.5倍)時，出現胎盤重量增加;劑量大于或等于20mg/kg/日時，出現妊娠期延長、分娩異常或困難，同時也觀察到吸收胎增加、活胎數減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等于810mg/kg(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的320倍)時，未出現明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日(按體表面積計算，約為推薦人臨床用劑量的70倍)時，出現胎盤重量降低;劑量為270mg/kg/日時，出現流產、吸收胎增加和胎兔體重降低;劑量小于或等于270mg/kg/日(按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的210倍)時，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現流產的潛在危險。交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日(按體表面積計算，約為人臨床推薦量的200倍)時，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日(按體表面積計算，相當于人臨床推薦劑量的8倍)時，對雌性大鼠生育力參數(如卵巢功能、交配行為、受孕率)無影響，但使平均窩仔數降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數增多及黃體數減少。大鼠經口給予放射標記的14C-依西美坦1mg/kg后，發現其可通過胎盤，給藥后15分鐘在乳汁中出現帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經乳汁分泌，故哺乳期婦女應慎用本品。遺傳毒性：本品在Ames試驗和V79中國倉鼠肺細胞試驗中未表現出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細胞表現出致突變作用，但小鼠微核試驗結果陰性。本品不增加大鼠肝細胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。

藥理 托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米 芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結合，可產生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產生兩種作用，這主要依賴療程長短、動物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現為抗雌激素作用，在小鼠身上表現為雌激素樣作用。 絕經后乳癌患者應用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。 托瑞米芬與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內雌激素受體相結合,阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖。一些試驗性腫瘤應用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。 托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機制（改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞周期動力學）。 毒理 托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD50超過2000mg/kg。重復的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃擴張。在急性和慢性的毒性研究中，大多數的發現是與枸櫞酸托瑞米芬的激素樣作用有關。而其它的發現無毒理學意義。枸櫞酸托瑞米芬在大鼠身上未表現出任何致基因毒性，也未發

絕經前的女性患者一般不用依西美坦片劑。依西美坦不可與雌激素類藥物連用，以免出現干擾作用。中、重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應增加。孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。兒童用藥禁用。

治療前進行婦科檢查，嚴謹檢查是否已預先患有子宮內膜異常。之后最少每一年進行一次復婦科檢查。附加子宮內膜癌風險患者，例如高血壓或糖尿病患者，或肥胖高體重指數(>30)患者，或有用雌激素替代治療歷史患者應嚴密監測(參見不良反應)。 既往有血栓性疾病歷史的患者一般不接受枸櫞酸托瑞米芬治療(詳見不良反應)。 對非代償性心功能不全及嚴重心絞痛患者要密切觀察。 骨轉移患者在治療剛開始時可能出現高鈣血癥，故對這類患者要觀密監測。 尚無系統性數據用于不穩定的糖尿病、嚴重功能狀況改變或心衰竭患者。 對駕駛及操作機械者能力的影響：無影響。 運動員慎用。 托瑞米芬已被證明在一些患者呈劑量相關的方式延長心電圖QTc間期。 以下信息關于QT間期延長尤其重要（詳見禁忌）。進行了一項在250位男性的5組（安慰劑、莫西沙星400mg、托瑞米芬20mg、托瑞米芬80mg、托瑞米芬300mg）平行隨機雙盲臨床試驗目的為評估托瑞米芬對QTc間期的影響。試驗結果顯示托瑞米芬80mg平均延長21-26ms。這結果強烈提示一重要的劑量相關作用，女性往往比男性有更長基線QTc間期，可能對延長QTc間期藥物比男性更敏感。年老患者也可