替吉奧膠囊

亞葉酸鈣氯化鈉注射液

本品為復(fù)方制劑，每粒膠囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。

主要成分：亞葉酸鈣。 化學(xué)名稱(chēng)：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸鈣鹽五水合物。

廣東瑞昇藥業(yè)有限公司

H20100229

國(guó)藥準(zhǔn)字H20060055

不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

1.用作葉酸拮抗劑（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。2.用于防治甲氨喋呤等過(guò)量或大劑量治療后所引的嚴(yán)重毒性作用。3.由葉酸缺乏所引起的巨幼細(xì)胞性貧血。4.與5-氟尿嘧啶合同，用于治療晚期結(jié)腸直腸癌。

替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者： 一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。 用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病情惡化或無(wú)法耐受為止。 體表面積(m2)首次劑量(按替加氟計(jì)) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個(gè)劑量等級(jí)順序遞增或遞減。若未見(jiàn)本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問(wèn)題，且醫(yī)師判斷有必要增量時(shí)，則可按照上述順序增加一個(gè)劑量等級(jí)，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級(jí)遞減，下限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個(gè)治療周期。給藥直至患者病情惡化或無(wú)法耐受為止。 用法用量的注意事項(xiàng)： 1、可根據(jù)患者情況，參照下述標(biāo)準(zhǔn)增減給藥量 減量首次劑量增量 停藥每次40mg每次50mg 停藥←每次40mg每次50mg每次60mg 停藥←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每個(gè)周期內(nèi)增量不得超過(guò)一個(gè)劑量等級(jí)。 2、若需縮短化療間期，須確認(rèn)無(wú)本藥所導(dǎo)致的實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問(wèn)題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(shí)(無(wú)臨床用藥經(jīng)驗(yàn))。 3、為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，每次化療開(kāi)始前須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進(jìn)行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應(yīng)措施，如延長(zhǎng)化療間期，按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時(shí)更須密切觀察和檢查(詳見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】)。 4、基礎(chǔ)研究(大鼠)發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導(dǎo)致其對(duì)氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。 患者使用注意事項(xiàng)： 患者用藥時(shí)應(yīng)注意： 本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應(yīng)告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報(bào)道患者誤將鋁箔板服下，導(dǎo)致食道穿孔，引起嚴(yán)重并發(fā)癥如縱膈炎。

1?高劑量甲氨喋呤治療后亞葉酸鈣“解救”療法：根據(jù)甲基喋呤的務(wù)藥濃度決定亞葉酸鈣的劑量。一般靜脈注射甲氨喋呤24小時(shí)后，劑量按體表面積10mg/㎡，每6小時(shí)1次，共10次。不要銷(xiāo)內(nèi)注射本品。亞葉酸鈣使用指導(dǎo)劑量：臨床情況實(shí)驗(yàn)室檢查亞葉酸鈣劑量和療程甲氨喋呤常規(guī)消除給藥后24小時(shí)，血漿甲氨喋呤水平大約10μmol,48小時(shí)后大約1μmol,72小時(shí)后低于0.2μmol.60小時(shí)內(nèi)，肌注或靜脈注射15mg，每6小時(shí)1次（在使用甲氨喋呤24小時(shí)后開(kāi)始，共給藥10次）。甲氨喋呤晚期延遲消除給藥后72小時(shí)，備漿甲氨喋呤水平大于0.20.2μmol，并在用藥96小時(shí)仍大于0.05μmol.繼續(xù)股注或靜脈注射15mg，每6小時(shí)1次，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol.甲氨喋呤早期延遲消除和/或急性腎損傷血漿甲氨喋呤水平在給藥后24小時(shí)大于等于50μmol，或48小時(shí)大于等于5μmol，或使用甲氨喋呤后，血肌酐在24小時(shí)增加100％以上。每3小時(shí)靜脈注射150mg，直到甲氨喋呤水平低于1μmol，然后每3個(gè)時(shí)IV15mg，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol。 2?甲氨喋呤消除不暢或不慎超劑量使用時(shí)：當(dāng)不慎超劑量使用甲氨喋呤時(shí)，應(yīng)盡可能及時(shí)的使用亞葉酸鈣進(jìn)行急救；排泄延遲時(shí)，也應(yīng)在甲氨喋呤使用24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用亞葉酸鈣。一般每6小時(shí)肌注或靜脈注射亞葉酸鈣10mg，直到血中甲氨喋呤水平低于10-8M（0.01μmol）。出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)（如惡心、嘔吐）時(shí)，亞亞酸鈣可胃腸外給藥，但不可銷(xiāo)內(nèi)注射本品。血肌酐、甲氨喋呤水平每隔24小時(shí)測(cè)定一次，如24小時(shí)血肌酐增加超過(guò)50％或24小時(shí)甲氨喋呤超過(guò)9×10-7M，亞葉酸鈣劑量增加到100mg/㎡，每3小時(shí)一次，直到甲氨喋呤水平低于10-8M。 3?葉酸缺乏引起的巨胞性貧血，一般每天1mg，尚無(wú)根據(jù)證明劑量增加療效會(huì)增加。 4?結(jié)直腸癌：用于5-Fu合用增放，每次20-500mg/㎡，靜滴，每日1次，連用5天。

1、對(duì)替吉奧膠囊的組成成份有嚴(yán)重過(guò)敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能會(huì)加重骨髓抑制)。 3、重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時(shí)可能導(dǎo)致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)(詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)]。 4、重度肝功能異常的患者禁用(可能會(huì)加重肝功能異常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥治療(包括聯(lián)合治療)的患者禁用(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

惡性貧血或維生素B12缺乏所引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血。

妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 　　妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

1.用作葉酸拮抗劑（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。2.用于防治甲氨喋呤等過(guò)量或大劑量治療后所引的嚴(yán)重毒性作用。3.由葉酸缺乏所引起的巨幼細(xì)胞性貧血。4.與5-氟尿嘧啶合同，用于治療晚期結(jié)腸直腸癌。

1、抗腫瘤作用 本品對(duì)吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 此外，本品對(duì)Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型(小鼠)具有延長(zhǎng)存活期的作用，對(duì)人胃癌、大腸癌細(xì)胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 2、作用機(jī)制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝臟分布，對(duì)5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。 奧替拉西鉀口服給藥后主要對(duì)消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：本品對(duì)SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細(xì)胞。

本品為四氫葉酸的甲酰衍生物，主要用于高劑量甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的解救。而抑制DNZ的合成。本品進(jìn)入體內(nèi)后，通過(guò)四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對(duì)抗甲氨蝶呤引起的毒性反應(yīng)，但對(duì)已存在的甲氨蝶呤神經(jīng)毒性則無(wú)明顯作用。

1.慎用[下列患者應(yīng)慎用替吉奧膠囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能會(huì)加重骨髓抑制]； 2.腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時(shí)可能導(dǎo)致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)(詳見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)]； 3.有肝功能異常的患者(可能會(huì)加重肝功能異常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能會(huì)因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量異常的患者(可能會(huì)加重糖耐量異常)； 6.有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者(可能導(dǎo)致癥狀加重或病情進(jìn)展)； 7.有心臟病或心臟病病史的患者(可能會(huì)加重癥狀)； 8.有消化道潰瘍或出血的患者(可能會(huì)加重癥狀)； 9.老年患者(詳見(jiàn)【老年用藥】)。 2.重要的注意事項(xiàng) 1.替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶類(lèi)抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當(dāng)?shù)南疵撈?詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。 3.有報(bào)告顯示，氟尿嘧啶類(lèi)藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物聯(lián)合使用。索利夫定及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期(詳見(jiàn)【藥物相互作用】)。 4.曾報(bào)告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴(yán)重感染性疾病(敗血病)導(dǎo)致患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死亡的案例，故應(yīng)特別注意避免感染或出血傾向的出現(xiàn)或加重。 5.妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。 6.本品可能會(huì)引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對(duì)患者進(jìn)行檢查以確定是否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應(yīng)密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無(wú)發(fā)熱等癥狀，同時(shí)進(jìn)行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立即停藥，并采取相應(yīng)措施。非小細(xì)胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺部疾病(詳見(jiàn)【不良反應(yīng)】)。

1本品使用前請(qǐng)?jiān)敿?xì)檢查，如發(fā)現(xiàn)藥液渾濁或有異物，瓶體細(xì)微破裂、瓶蓋松動(dòng)等切勿使用。本品應(yīng)一次用完，不得貯藏再用。 2初次使用本品，應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師指導(dǎo)下用藥。 3本品不應(yīng)與葉酸拮抗劑（如：甲氨喋呤）同時(shí)使用，以免影響后者的治療作用。 4當(dāng)患者有下列情況者，本品應(yīng)慎用于甲氨喋呤的解救治療：酸性尿（PH7＝、腹水、失水、胃腸道梗阻、胸腔滲液或腎功能障礙。有上述情況時(shí)，甲氨喋呤毒性較顯若，且不易從體內(nèi)排出：病情急需者，本品劑量有加大。 5接受大劑量甲氨喋呤而用本品解救者應(yīng)進(jìn)行下列各種實(shí)驗(yàn)室監(jiān)察： 1)治療前觀察肌酐閬清試驗(yàn)； 2)甲氨喋呤劑量后12-24小時(shí)測(cè)定血漿或血清甲氨喋呤濃度，以調(diào)整本品劑量，當(dāng)甲氨喋呤濃度低于5×108mol時(shí)，可以停止實(shí)驗(yàn)室監(jiān)察； 3)甲氨喋呤治療前及以后每24小時(shí)測(cè)定血清肌肝量，用藥24小時(shí)肌酐大于治療前50％，指示有嚴(yán)重腎毒性，要慎重處理。 4)甲氨喋呤用藥前用藥后每6小時(shí)應(yīng)監(jiān)察尿液酸度，要求尿液PH值在7以上，必要時(shí)用碳酸氫鈉和水化治療（每日補(bǔ)液量在300ml/㎡）； 5)本品與甲氨喋呤同時(shí)使用，以免影響后者抗葉酸作用，一次劑量甲氨喋呤后24-48小時(shí)再啟用本品，劑量應(yīng)有要求血漿濃度等于或大于甲氨喋呤濃度。 6)對(duì)維生素B12缺乏所致的貧血不宜單用本品。 7)本品應(yīng)避免光線(xiàn)直接照射及熱接觸。過(guò)期藥物不得應(yīng)用。