替吉奧膠囊

注射用醋酸曲普瑞林

本品為復(fù)方制劑，每粒膠囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。

曲普瑞林。

法國博福益普生制藥有限公司

H20100229

H20090274

不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

曲普瑞林適用于治療一般需要把性類固醇血清濃度降低至去勢水平而達(dá)治療效果的癥例。例如：男性：激素依賴性前列腺癌；女性：子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤或輔助生育技術(shù)（ART），例如體外授精（IVF）。

替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者： 一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。 用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 體表面積(m2)首次劑量(按替加氟計) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導(dǎo)致的實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫(yī)師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 用法用量的注意事項： 1、可根據(jù)患者情況，參照下述標(biāo)準(zhǔn)增減給藥量 減量首次劑量增量 停藥每次40mg每次50mg 停藥←每次40mg每次50mg每次60mg 停藥←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每個周期內(nèi)增量不得超過一個劑量等級。 2、若需縮短化療間期，須確認(rèn)無本藥所導(dǎo)致的實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(無臨床用藥經(jīng)驗)。 3、為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，每次化療開始前須進(jìn)行實驗室檢查(血常規(guī)和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進(jìn)行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應(yīng)措施，如延長化療間期，按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查(詳見【臨床試驗】)。 4、基礎(chǔ)研究(大鼠)發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導(dǎo)致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。 患者使用注意事項： 患者用藥時應(yīng)注意： 本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應(yīng)告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導(dǎo)致食道穿孔，引起嚴(yán)重并發(fā)癥如縱膈炎。

用法用量：僅可肌肉注射，認(rèn)真準(zhǔn)備之后，嚴(yán)格按照圖示進(jìn)行操作，請勿損失藥液。前列腺癌：每4周注射1支;性早熟：每4周肌肉注射50ug/kg;子宮內(nèi)膜異位癥：應(yīng)在月經(jīng)周期的前5天開始治療。用藥頻率：每4周注射1支，一療程：根據(jù)發(fā)病時嚴(yán)重程度以及治療后臨床表現(xiàn)的改善(包括功能和解剖方面)而定，一般治療時間至少4個月，至多6個月，建議不要使用曲普瑞林或其它GnRH類似物進(jìn)行第二次治療。不孕癥：在月經(jīng)周期第2天肌肉注射1支，在使垂體脫敏后(血漿雌激素低于50pg/ml)，一般在注射本品2周后，開始聯(lián)合使用促性腺激素治療。

1、對替吉奧膠囊的組成成份有嚴(yán)重過敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能會加重骨髓抑制)。 3、重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時可能導(dǎo)致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)(詳見【藥代動力學(xué)】)]。 4、重度肝功能異常的患者禁用(可能會加重肝功能異常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療(包括聯(lián)合治療)的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

對GnRH，GnRH類似物或藥品任何一種成分過敏者禁用。妊娠，如有疑問請詢問您的醫(yī)生。

妊娠與哺乳期注意事項： 　　妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

曲普瑞林適用于治療一般需要把性類固醇血清濃度降低至去勢水平而達(dá)治療效果的癥例。例如：男性：激素依賴性前列腺癌；女性：子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤或輔助生育技術(shù)（ART），例如體外授精（IVF）。

1、抗腫瘤作用 本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 此外，本品對Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型(小鼠)具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細(xì)胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 2、作用機(jī)制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用。 奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強(qiáng)，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性試驗結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。 長期毒性試驗結(jié)果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細(xì)胞。

曲普瑞林(Triptorelin)是一合成的十肽，是天然GnRH(促性腺激素釋放激素)的類似物。動物研究和人體研究表明，初始刺激后，長期使用曲普瑞林可抑制促性腺激素的分泌，從而抑制睪丸和卵巢的功能。對動物進(jìn)行的進(jìn)一步研究提示另一作用機(jī)制：通過降低外周GnRH受體的敏感性產(chǎn)生直接性腺抑制作用。前列腺癌注射曲普瑞林，早期血LH和FSH水平升高，進(jìn)而血睪酮水平升高;繼續(xù)用藥2～3周，血LH和FSH水平降低，進(jìn)而血睪酮降至去勢水平。同時，治療初期酸性磷酸酶一過性增高。治療可使癥狀有所改善。性早熟在兩性，曲普瑞林均可抑制垂體促性腺激素的分泌亢進(jìn)，表現(xiàn)為雌二醇或睪酮的分泌的抑制、LH峰值降低以及身高年齡/骨齡比例的提高。最初的性腺刺激有可能引起陰道的少量出血，需要使用醋酸甲羥孕酮或環(huán)丙孕酮醋酸酯治療。子宮內(nèi)膜異位癥曲普瑞林持續(xù)用藥可抑制雌二醇的分泌，從而使異位的子宮內(nèi)膜組織處于休息狀態(tài)。不孕癥曲普瑞林可抑制促性腺激素(FSH和LH)的分泌。這一治療確保抑制LH峰值，從而提高卵泡生成的質(zhì)量，增加卵泡數(shù)量。子宮肌瘤研究表明某些子宮肌瘤的體積明顯縮小，在治療第3個月時最明顯。大多數(shù)患者在治療第1個月后出現(xiàn)閉經(jīng)，需糾正因月經(jīng)過多或子宮出血造成的貧血。動物毒理研究未顯示該藥物分子具有任何特殊毒性。觀察到的作用與藥品對內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥理特性有關(guān)。用藥后40～45天吸收完全。

1.慎用[下列患者應(yīng)慎用替吉奧膠囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能會加重骨髓抑制]； 2.腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時可能導(dǎo)致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)(詳見【藥代動力學(xué)】)]； 3.有肝功能異常的患者(可能會加重肝功能異常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量異常的患者(可能會加重糖耐量異常)； 6.有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者(可能導(dǎo)致癥狀加重或病情進(jìn)展)； 7.有心臟病或心臟病病史的患者(可能會加重癥狀)； 8.有消化道潰瘍或出血的患者(可能會加重癥狀)； 9.老年患者(詳見【老年用藥】)。 2.重要的注意事項 1.替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當(dāng)?shù)南疵撈?詳見【藥物相互作用】)。 3.有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時會產(chǎn)生嚴(yán)重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物聯(lián)合使用。索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 4.曾報告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴(yán)重感染性疾病(敗血病)導(dǎo)致患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死亡的案例，故應(yīng)特別注意避免感染或出血傾向的出現(xiàn)或加重。 5.妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。 6.本品可能會引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進(jìn)行檢查以確定是否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應(yīng)密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發(fā)熱等癥狀，同時進(jìn)行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立即停藥，并采取相應(yīng)措施。非小細(xì)胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺部疾病(詳見【不良反應(yīng)】)。

男性：前列腺癌治療開始時，極少數(shù)病例有單發(fā)的一過性的臨床癥狀加重（尤其是骨痛）。在治療的最初數(shù)周應(yīng)給予密切的醫(yī)療監(jiān)護(hù)，尤其對于那些有尿路梗阻和椎骨轉(zhuǎn)移的患者（參見不良反應(yīng)）。同理，對有脊髓壓迫癥狀的患者也應(yīng)給予密切的醫(yī)療監(jiān)護(hù)。治療初期可觀察到酸性磷酸酶一過性增高。有必要定期檢查血睪酮水平，不應(yīng)高于1ng/ml。女性：在醫(yī)生給患者開藥前，應(yīng)確認(rèn)患者沒有懷孕。女性不孕癥對于一些敏感的患者，尤其多囊卵巢疾病的患者，當(dāng)聯(lián)合使用促性腺激素時，注射曲普瑞林引起卵泡增多。曲普瑞林與促性腺激素聯(lián)合使用時，不同患者的卵巢對