替吉奧膠囊

百悅澤/BRUKINSA(澤布替尼膠囊)

本品為復方制劑，每粒膠囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。

本品活性成份為澤布替尼。

百濟神州(蘇州)生物科技有限公司

H20100229

國藥準字H20200005

不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。

1)既往至少接受過一種治療的成人自細胞淋巴瘤(MCL)患者。

替吉奧膠囊聯合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌患者： 一般情況下，根據體表面積按照下表決定成人的首次劑量。 用法為每日2次、早晚餐后口服，連續給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 體表面積(m2)首次劑量(按替加氟計) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根據患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查(血常規、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 用法用量的注意事項： 1、可根據患者情況，參照下述標準增減給藥量 減量首次劑量增量 停藥每次40mg每次50mg 停藥←每次40mg每次50mg每次60mg 停藥←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每個周期內增量不得超過一個劑量等級。 2、若需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查(血常規、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術或復發性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(無臨床用藥經驗)。 3、為避免骨髓抑制和暴發性肝炎等嚴重不良反應，每次化療開始前須進行實驗室檢查(血常規和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發現任何異常，必須采取相應措施，如延長化療間期，按上述規定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查(詳見【臨床試驗】)。 4、基礎研究(大鼠)發現空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。 患者使用注意事項： 患者用藥時應注意： 本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重并發癥如縱膈炎。

本品須在有血液系統腫瘤治療經驗醫生的指導下用藥。 應口服給藥，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品，患者應口服給藥，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品，患者應在相鄰服藥間隔至少8小時基礎上盡快服用，并在后續恢復正常用藥計劃。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。 推薦劑量為每次160mg（2粒80mg膠囊），口服，每日兩次，直到發生疾病進展或出現不可耐受的毒性。 與CYP3A抑制劑或誘導劑聯合給藥時的劑量調整 與CYP3A抑制劑或誘導劑聯合給藥時的劑量調整見表1(參見[藥物相互作用]和[藥代動力學])。 停止使用CYP3A抑制劑后，恢復本品劑量調整前用量(參見[用法用量]推薦劑量及肝功能損傷患者劑量調整部分和[藥物相互作用])。 出現不良反應時的劑量調整 輕度至中度肝損傷患者不建議進行劑量調整。重度肝損傷患者推薦劑量是每次80mg(1粒80mg膠囊)，口服，每日兩次(參見[注意事項]特殊人群部分和[藥代動力學])。 腎功能損傷 腎功能損傷患者不建該進行劑量調整。維度腎功能損傷(肌酐清除率<30mL/min)或透析患者使用本品蘇騎測相關《自反應(參見[注意事項]特殊人群部分和[藥代動力學])。 老年用藥 老年患者無需進行劑量調整(參見[老年用藥]) 兒童用藥 本品在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

1、對替吉奧膠囊的組成成份有嚴重過敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能會加重骨髓抑制)。 3、重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(詳見【藥代動力學】)]。 4、重度肝功能異常的患者禁用(可能會加重肝功能異常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療(包括聯合治療)的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其結構類似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

尚不明確

妊娠與哺乳期注意事項： 　　妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。

1)既往至少接受過一種治療的成人自細胞淋巴瘤(MCL)患者。

1、抗腫瘤作用 本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 此外，本品對Lewis肺癌肺轉移模型及L5178Y肝轉移模型(小鼠)具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 2、作用機制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑，口服給藥后替加氟在體內緩慢轉變為5-FU而發揮抗腫瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內5-FU的磷酸化代謝產物5-FUMP以高濃度持續存在，增強了抗腫瘤作用。 奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內分布的乳清酸磷酸核糖基轉移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉變為5-FUMP。上述作用的結果使本品口服后抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性試驗結果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。 長期毒性試驗結果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細胞。

以下不良反應的詳細內容請參見說明書[注意事項]。 出血 血細胞減少癥 感染 乙肝病毒再激話。 第二原發惡性腫瘤 心律失常 腫瘤溶解綜合征 臨床試驗經驗 由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一項藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能直接與另--項藥物的臨床試驗中的發生率進行比較，并且可能并不反映實踐中觀察到的發生率。 安全性特性總結 澤布替尼的安全性信息來自六項單藥臨床試驗:B31111B31205,B311207,B-1111020BOB311010)B3B111-100) 共涉及671例患者。本品的中位給藥時間為12.1月(范圍:0.1-46.9月)。其中554例患者接受本品每日兩次，每次160mg治療，中位給藥時間為10.5月(范圍:0.1-42.7月)。 上述六項試驗中十分常見的不良反應(210％)為中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、皮疹、青腫和白細胞凝少稱。3級或以上不良反應發生率為34.0％。常見不良反應和其中3級及以上不良反應見表3。 表3，接受澤布替尼治療的患者中常見不良反應(25％)和其中3級及以上不良反應 嚴重不良反應發生率為14.0％，常見(21％)為感染性肺炎(5.1％)。3.4％的患者出現導致劑量降低的不良反應。17.6％的患者因不良反應中斷給藥，常見(21％)為中性粒細胞減少癥(3.9％)、感染性肺炎(2.8％)、血小板減少癥(1.5％)和出血(1.0％)。有4.5％患者因不良反應永久終止本品治療，常見88U(21％)為感染性肺炎(1.2％)。 套細胞淋巴瘤(MCL) 下述安全性影據基十一項單臂、2期關鍵性臨床試驗(BGB,311-206),本試驗在86例既往接受過≥1線治療的MCL患者中開展，中位年齡為61歲(范圍:2:34-75歲)。基線ECOG評分于妻為0或1(分別為69.8％積25.6％)?；颊呓邮鼙酒访看?60mg，每日兩次治療，中位治療時間為178月(范圍:0.2-23.5月)。 十分常見的不良反應(≥10％)為中性粒細胞減少癥(47.7％)、皮疹(32.6％)、白細胞醉少癥(31.4％)、血小板減少癥(30.2％)、貧血(11.6％)。3級或以上級別不良反應發生率為30.2％，其中發生率≥2％的包括中性粒細胞減少癥(18.6％)、感染性肺炎(7.0％)、白細胞減少癥(7.0％)、血小板減少癥(4.7％)、貧血（3.5％)和間質性肺疾病(2.3％)。嚴重不良反應發生率為15.1％，常見(≥20)為感染性肺炎(8.1％)、出血(2.3％)和血小板減少癥(2.3％)- 不良反應導致14.0％的患者中斷給藥，其中最常見為感染性肺炎(3.5％);2.3％的患者發生導致劑量降低的不良反應，其中1例為乙肝感染(1.2％)。有8.1％患者因不良反應而終止治療，其中最常見為感染性肺炎(2.3％)。 慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL) 本試驗是一項單臂、2期關鍵性臨床試驗(BGB-3111-205)，在91例既往接受過≥1線治療的CLLSLL患者中開展?；颊咧形荒挲g為61歲(范圍:35-87歲)，基線ECOG評分主要為0或1(分別為46.2％和50.5％)?；颊呓邮鼙酒访看?60mg,每日兩次治療，中位治療時間為13.7月(范圍:90.2-21.2月)。 十分常見的不良反應(210％)為中性粒細胞減少癥(68.1％)、血小板減少癥(40.7％)、血尿(35.2％)、紫癜(34.1％)、貧血(23.1％)、白細胞堿少癥(18.7％)、感染性肺炎(18.7％)、上呼吸道感染(15.4％)、出血(14.3％)和皮疹(12.1％)。3級或以上級別不良反應發生率為69.2％，常見(22％)為中性粒細胞誠少癥(44.0％)、血小板減少癥(15.4％)、感染性肺炎(13.2％)、貧血(6.6％)、中性粒細胞百分比降低(6.6％)、低鉀血癥(4.4％)、白細胞減少癥(4.0％)、腹瀉(2.2％)、感染性腸炎(2.2％)、乙肝病毒再激活(2.2％)、上呼吸道感染(2.2％)和低鈉血癥(2.2％）。嚴重不良反應發生率為19.8％，最常見右感染性肺炎11.0％)。 不良反應導致24.2％的患者中斷給藥常見(22％)為感染性脆炎(8.8％)、肛腸感染(2.2％)、乙肝病毒再激活(2.2％)、中性粒細胞減少癥(2.2％);7.7％的患者出現導致劑量降低的不良反應，常見(≥2％）為感染性肺炎(3.3％)和乙肝病毒再激活(2.2％)。有6.6％患者因不良反應而終止治療，其中最常見為感染性肺炎(3.3％)。

1.慎用[下列患者應慎用替吉奧膠囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能會加重骨髓抑制]； 2.腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(詳見【藥代動力學】)]； 3.有肝功能異常的患者(可能會加重肝功能異常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量異常的患者(可能會加重糖耐量異常)； 6.有間質性肺炎或間質性肺炎病史的患者(可能導致癥狀加重或病情進展)； 7.有心臟病或心臟病病史的患者(可能會加重癥狀)； 8.有消化道潰瘍或出血的患者(可能會加重癥狀)； 9.老年患者(詳見【老年用藥】)。 2.重要的注意事項 1.替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 3.有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯合使用時會產生嚴重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結構類似物聯合使用。索利夫定及其結構類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 4.曾報告了由骨髓抑制產生的嚴重感染性疾病(敗血病)導致患者因感染性休克和彌散性血管內凝血而死亡的案例，故應特別注意避免感染或出血傾向的出現或加重。 5.妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。 6.本品可能會引發或加重間質性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進行檢查以確定是否患有間質性肺炎。給藥期間應密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發熱等癥狀，同時進行胸部X光檢查。如發現異常，則立即停藥，并采取相應措施。非小細胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發生間質性肺炎等肺部疾病(詳見【不良反應】)。

尚不明確