他克莫司膠囊

枸櫞酸托瑞米芬片

本品主要成份為枸櫞酸托瑞米芬。 化學名稱：（Z）-4-氯-1，2-二苯基-1-{4-[2-（N，N-二甲胺基）乙氧基]-苯基}-1-丁烯枸櫞酸鹽。 化學結構式： 分子式：C26H28ClNO·C6H8O7 分子量：598.10

Orion Corporation 芬蘭

H20090695

注冊證號H20130705

預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應；治療肝臟或腎臟移植術后應用其它免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。

下列口服及靜脈注射給藥之建議劑量只是概略指標，本藥的實際劑量應依據個別病人的需要而加以調整，建議劑量只有起始劑量，因此治療過程中應藉由臨床判斷并輔以他克莫司血中濃度的監測以調整劑量?？诜o藥每日劑量分兩次投予。最好是在空腹或至少進食前1小時或進食后2-3小時服用膠囊，以達到最大吸收量?？诜z囊時，通常須連續服用以抑制移植排斥作用，并沒有治療期間的限制。靜脈注射給藥輸注用濃縮液必須在聚乙烯或玻璃瓶中用5%葡萄糖注射或者生理食鹽水稀釋。所形成的最終輸注用溶液的濃度必須在0.004-0.1mg/mL范圍間。24小時內輸注20-250mL。此溶液不可以一次全量快速注釋給藥。當患者的狀況允許時，應盡快將靜脈注射療法改為口服療法。靜脈注射療法不應該連續超過7天。首次免疫抑制劑量-成人肝臟移植者為0.1-0.2mg/kg/天，腎臟移植患者為0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。應該在肝臟移植手術后約6小時以及腎臟移植手術24小時內開始給藥。如果病患的臨床狀況不適于口服給藥，則應該給予連續24小時的靜脈輸注他克莫司治療。起始靜脈注射劑量對肝臟移植患者為0.01-0.05mg/kg/天，而對腎臟移植患者為0.05-0.1mg/kg/天。首次免疫抑制劑量-兒童兒童病患通常需要成人建議劑量的1.5-2倍，才能達到相同的治療血濃度。肝臟及腎臟移植：0.3mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服給藥時，應該給予連續24小時的靜脈輸注，對肝臟移植的兒童為0.05mg/kg/天，而對腎臟移植的兒童為0.1mg/kg/天。維持治療需要口服本藥來達到連續免疫抑制作用以維持移植物的生存。在維持治療中常可減低劑量。主要是根據各病患個體對于排斥及耐受性的臨床評估而調整。在病患手術后的恢復期，本藥的藥物動力學可能會改變，因此需要調整本藥的劑量。如果疾病發生變化（例如產生排斥現象），必須考慮更換免疫抑制療法。增加激素、使用短期的單株/多株抗體以及增加本藥的劑量都曾被用來控制排斥發作。如果有中毒征兆（例如明顯的不良反應）出現，必須降低本藥的劑量。當本藥和激素合用時，激素用量通?？梢詼p低，且在少數病例中可以持續地進行單一治療法。對傳統免疫抑制治療無效如果病患以傳統免疫抑制治療無效，出現排斥作用時，本藥的治療應該以該特定移植中首次免疫抑制所建議的初始劑量來開始給藥。同時給予環孢素及本藥可能會延長環孢素的半衰期，并且產生毒性作用。應該在考慮環孢素的血濃度以及病患的臨床狀況后，方可開始使用本藥治療。實際上，通常是在停止給予環孢素后12-24小時才開始使用本藥。由于環孢素的清除率可能會受影響，所以在換藥后應繼續監測環孢素的血藥濃度。特殊病人肝功能不全之病患：對于手術前或手術后功能不全，如最初移植物功能不良的病患可能需要減低劑量。腎功能不全之病患：由于他克莫司的腎清除率很低，所以依據藥物動力學的原則是不需要調整劑量。但是由于其潛在的腎毒性，所以建議小心監測包括血肌酐、肌酐清除率的計算及排尿量等腎功能。本藥的血中濃度不因透析而降低。老年病患有限的經驗顯示其劑量應同成年患者。

推薦劑量為每日1次，每次1片(60mg)。 腎功能衰竭者：不需調整劑量， 肝功能...

懷孕。對他克莫司或其它大環類藥物已知過敏者。對膠囊的其它成分已知過敏者。對聚乙烯氫化蓖麻油(HCO-60)或類似結構化合物已知過敏者。

常見的不良反應為面部潮紅、多汗、陰道出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈及抑郁。這些不良反應通常很輕微。（具體見說明書表） *不良反應的發生率分類如下： 非常普遍（>1/10），普遍（>1/100，<1>1/1000，<1>1/10000，<1/1000），非常罕有（<1/10000 包括零散個別報告） 血栓栓塞事件包括深靜脈栓塞及肺栓塞（詳見注意事項） 用本品治療有肝酶水平改變（轉氨酶升高）及在非常罕見情形下出現較嚴重肝功能異常（黃疸）。 有幾例報告在骨轉移患者用本品治療初期有高血鈣癥。 由于本品的部分類雌激素作用，子宮內膜增厚可能在治療期間發生。子宮內膜的改變包括增生、息肉及腫瘤的風險增加。這可能是由于潛在的機制/類雌激素刺激有關(詳見注意事項)。 發樂通呈劑量相關方式延長QT間期。

孕婦及哺乳期婦女用藥：托瑞米芬推薦用于絕經后婦女，缺乏人類在妊娠期應用法樂通的充分數據資料，動物研究顯示有生殖系統毒性（詳見毒理），對人類潛在的風險尚不明確。 在妊娠期間忌服用法樂通。 在大鼠，哺乳期用藥可使其后代體重下降。 在哺乳期間忌服用法樂通。 兒童用藥：不適用。 老年用藥：同成年人。

預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應；治療肝臟或腎臟移植術后應用其它免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。

絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。

在分子水平，他克莫司的作用顯然是利用其與細胞性蛋白質(FKBP12)相結合，而在細胞內蓄積產生效用。FKBP12-他克莫司復合物會專一性地結合以及抑制calcinurin，其會抑制T細胞中所產生鈣離子依賴型訊息傳導路徑作用，因此防止不連續性淋巴因子基因的轉錄。本藥是具有高度免疫抑制的藥物，其活性在體外及體內實驗中都已被證實。本藥抑制形成主要移植排斥作用之細胞毒性淋巴球的生成。本藥抑制T細胞的活化作用以及T輔助細胞依賴型B細胞的增生作用，也會抑制如白介素-2、白介素-3及γ-干擾素等淋巴因子的生成與白介素-2受體的表達。在分子水平，本藥的效應似乎是由結合到細胞性蛋白質(FKBP)所產生，此蛋白質也會造成該化合物累積在細胞間。在體內試驗中發現，本藥顯示出對肝臟及腎臟移植有效。

藥理 托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米 芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結合，可產生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產生兩種作用，這主要依賴療程長短、動物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現為抗雌激素作用，在小鼠身上表現為雌激素樣作用。 絕經后乳癌患者應用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。 托瑞米芬與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內雌激素受體相結合,阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖。一些試驗性腫瘤應用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。 托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機制（改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞周期動力學）。 毒理 托瑞米芬的急性毒性低，小鼠和大鼠的LD50超過2000mg/kg。重復的毒性研究表明致大鼠死亡原因是胃擴張。在急性和慢性的毒性研究中，大多數的發現是與枸櫞酸托瑞米芬的激素樣作用有關。而其它的發現無毒理學意義。枸櫞酸托瑞米芬在大鼠身上未表現出任何致基因毒性，也未發

普樂可復必須在具備有適當裝置實驗室和豐富醫療資源的單位中小心地加以監測。應由對免疫抑制治療及在處置移植病患方面有經驗之醫師開始使用及變更免疫抑制療法，負責維持治療的醫生應有充足的資料以作為追蹤病患的基本要件。

治療前進行婦科檢查，嚴謹檢查是否已預先患有子宮內膜異常。之后最少每一年進行一次復婦科檢查。附加子宮內膜癌風險患者，例如高血壓或糖尿病患者，或肥胖高體重指數(>30)患者，或有用雌激素替代治療歷史患者應嚴密監測(參見不良反應)。 既往有血栓性疾病歷史的患者一般不接受枸櫞酸托瑞米芬治療(詳見不良反應)。 對非代償性心功能不全及嚴重心絞痛患者要密切觀察。 骨轉移患者在治療剛開始時可能出現高鈣血癥，故對這類患者要觀密監測。 尚無系統性數據用于不穩定的糖尿病、嚴重功能狀況改變或心衰竭患者。 對駕駛及操作機械者能力的影響：無影響。 運動員慎用。 托瑞米芬已被證明在一些患者呈劑量相關的方式延長心電圖QTc間期。 以下信息關于QT間期延長尤其重要（詳見禁忌）。進行了一項在250位男性的5組（安慰劑、莫西沙星400mg、托瑞米芬20mg、托瑞米芬80mg、托瑞米芬300mg）平行隨機雙盲臨床試驗目的為評估托瑞米芬對QTc間期的影響。試驗結果顯示托瑞米芬80mg平均延長21-26ms。這結果強烈提示一重要的劑量相關作用，女性往往比男性有更長基線QTc間期，可能對延長QTc間期藥物比男性更敏感。年老患者也可