注射用伏立康唑

甲磺酸伊馬替尼膠囊

本品主要成分：伏立康唑.

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

NovartisPharmaSchweizAG

H20090501

H20100238

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數據有限：1.用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生

本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至2-5mg/ml。本品不宜用于靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，稀釋后每瓶滴注時間須1至2小時以上。成人用藥,靜脈滴注和口服的互換用法,無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時第一天均應給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩態濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。口服:患者體重≥40kg,患者體重<40kg負荷劑量:每12小時給藥1次，每次400mg每12小時給藥1次，每次200mg（第1個24小時）(適用于第1個24小時)(適用于第1個24小時)維持劑量（開始用藥每日給藥2次，每次200mg每日給藥2次，每次100mg24小時以后）

治療應由對惡性腫瘤患者有治療經驗的醫師進行。甲磺酸伊馬替尼應在進餐時服用，并飲一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。不能吞咽膠囊的患者(包括兒童)，可以將膠囊內藥物分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)，接觸打開的膠囊后應立即洗手。 開始劑量：對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日;對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應持續服用。 如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日(400mg，分2次服用)：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。 下列情況中必須調整劑量：如治療過程中出現嚴重非血液學不良反應(如嚴重水潴留)，宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。 嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整：如膽紅質升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整：加速期或急變期：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少(中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400mg/日。如果血細胞持續減少2周，則進一步減少劑量到300mg/日，如血細胞持續減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥(greaterthanorequalto)1.0×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)20×109/L。再用時劑量為300mg/日。 α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當中性粒細胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥(greaterthanorequalto)1.5×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)75×109/L時再恢復用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數值時，再恢復用藥時劑量減至300mg/日。 兒童和青少年：尚無18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。 肝功能衰竭患者的劑量：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調整的建議。 腎功能衰竭和老年患者的劑量：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。

本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。

對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

兒童注意事項： 在245例2歲到＜12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動力學試驗(87例兒童患者)和同情性使用項目(158例兒童患者)中應用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特征與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件(不能排除與伏立康唑有關)：光敏反應(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，膽紅素血癥(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦 目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。 動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見【藥理毒理】)，但對人體的潛在危險性尚未確定。 伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。 育齡期婦女 育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。 哺乳期婦女 尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 老人注意事項： 在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者占9.2％，≥75歲的患者占1.8％。在一項健康志愿者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。

兒童注意事項： 3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數據，中國兒童人群用藥安全有效性數據有限。 尚無3歲以下兒童用藥經驗。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠： 動物研究表明本藥存在生殖毒性(見毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應建議其同時進行有效的避孕。 哺乳： 伊馬替尼和其代謝產物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說明代謝物進入乳汁中的比例更高。根據伊馬替尼和其代謝產物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應哺乳。 老人注意事項： 與年齡有關的肌酐清除率的降低對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響。 應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心功能衰竭癥狀，應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

用于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數據有限：1.用于治療成人復發的或難治的費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）。2.用于治療嗜酸細胞過多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細胞白血病（CEL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生

伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發現，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。微生物學:臨床試驗表明伏立康唑對曲霉屬，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉或治愈，參見后面的臨床經驗部分）。其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數的菌株。體外試驗表明伏立康唑對彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應采集標本進行真菌培養，并進行其他相關的實驗室檢查（血清學檢查和組織病理學檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據此調整用藥方案。已發現對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，也有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性:關于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

伊馬替尼在體內外均可在細胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細胞系細胞、費城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病患者的新鮮細胞的增殖和誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子(PDGF)受體、干細胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細胞因子介導的細胞行為。 胃腸道間質腫瘤(GIST)細胞表達活性kit突變，體外實驗顯示伊馬替尼抑制GIST細胞的增殖并誘導其凋亡。 有極少在臨床產生耐藥的報道，關于伊馬替尼耐藥的發生，初始耐藥(從開始治療即無效)和繼發耐藥的區別是在整個伊馬替尼的暴露進程中顯示無效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病進程中增加，即為產生耐藥的分子機制。在治療的患者中產生耐藥發生率很低，或者是沒有按照要求服藥。因此，治療應盡早開始，同時劑量應嚴格按要求服用。

1警告:視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續治療超過28天，需監測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應并不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發性肝衰竭）。有報道肝毒性反應主要發生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液病）的患者中。肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉。監測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發生肝功能異常時均必須常規監測肝功能，以防發生更嚴重的肝臟損害。監測應包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能試驗和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發展相一致，應考慮停藥。孕婦：伏立康唑應用于孕婦時可導致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用（腭裂、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數肋骨的骨化減弱、胸骨節異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產，導致圍產期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。一般注意事項:一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監測中，罕有發生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物，有發生尖端扭轉性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關的反應,健康受試者在靜脈滴注過程中發生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應并不常見且多為即刻反應。一旦出現上述反應考慮停藥。患者須知:應當告知患者：伏立康唑片劑應在餐后或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。驗室檢查用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監測腎功能（主要為血肌酐）肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。 2孕婦:目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女:育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女:尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 3伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。 4靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。

已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分數（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細胞的強烈反應，大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應嚴密監測，應用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應首先測左心室射血分數（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應全面檢查，并根據臨床癥狀進行相應治療。 甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每2-3個月查一次）。