鹽酸厄洛替尼片

注射用鹽酸吉西他濱

本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。

2-脫氧-2，2-鹽酸二氟脫氧胞苷

江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司

H20120101

國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104

1.厄洛替尼單藥適用于既往接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。2.兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)中，結(jié)果顯示厄洛替尼聯(lián)合含鉑化療方案（卡鉑+紫杉醇；或者吉西他濱+順鉑）作為局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者一線治療，相對(duì)單用含鉑化療未增加臨床獲益，因此不推薦用于上述情況的一線治療。3.厄洛替尼單藥可用于經(jīng)4個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（B018192）結(jié)果[見【臨床試驗(yàn)】]。目前尚未獲得比較一線化療后未進(jìn)展和進(jìn)展后使用厄洛替尼治療的臨床研究數(shù)據(jù)。4.本品用于EGFR突變?nèi)巳阂痪€治療的臨床研究正在進(jìn)行中。建議經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)本品和同類藥物研究進(jìn)展以及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。

非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，膀胱癌，乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤。

本品必須在有此類藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用。持續(xù)用藥直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。無(wú)證據(jù)表明進(jìn)展后繼續(xù)治療能使患者受益。 劑量調(diào)整 1.患者出現(xiàn)新的急性發(fā)作或進(jìn)行性的肺部癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發(fā)熱，應(yīng)暫停厄洛替尼治療進(jìn)行診斷評(píng)估。如果確診是ILD(間質(zhì)性肺病)，則應(yīng)停用厄洛替尼，并給予適當(dāng)?shù)闹委?參見【注意事項(xiàng)】警告一肺毒性)。肝功能衰竭或胃腸穿孔的患者應(yīng)停止使用厄洛替尼。脫水且有腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者、患嚴(yán)重大皰、水泡或剝脫性皮膚病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼[參見【注意事項(xiàng)】]。 2.腹瀉通常可用洛哌丁胺控制。嚴(yán)重腹瀉洛哌丁胺無(wú)效或出現(xiàn)脫水的患者需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也需要?jiǎng)┝繙p量和暫時(shí)停止治療。 3.如果必須減量，厄洛替尼應(yīng)該每次減少50mg。 4.同時(shí)使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)、伏立康唑等藥物或者葡萄柚、葡萄柚汁時(shí)應(yīng)考慮減量，否則可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同樣，同時(shí)使用CYP3A4與CYPIA2共同抑制劑(如環(huán)丙沙星)的患者，若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)減少厄洛替尼用量(參見【藥物相互作用】)。 5.治療前使用CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平可減少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。應(yīng)考慮使用無(wú)CYP3A4誘導(dǎo)活性的其它可替代藥物。如果沒有可替代藥物，厄洛替尼的劑量可考慮高于150mg，但需密切監(jiān)測(cè)安全性。與利福平合用時(shí)厄洛替尼最大研究劑量為450mg。如果增加厄洛替尼的劑量，則當(dāng)停止利福平或其它誘導(dǎo)劑時(shí)應(yīng)迅速將厄洛替尼再減少到初始劑量。其它CYP3A4誘導(dǎo)劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草(St.John'sWort)，如果可能也應(yīng)避免使用這些藥物(參見【注意事項(xiàng)】和【藥物相互作用】)。 6.厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者(Child-Pugh分級(jí)7-9)的厄洛替尼暴露量與肝功能正常患者類似，厄洛替尼應(yīng)慎用于肝臟功能損傷的患者。總膽紅素>3×ULN的患者應(yīng)慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，例如總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時(shí)，應(yīng)在達(dá)到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時(shí)增加肝功能檢查監(jiān)測(cè)頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素>3×ULN和/或轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼(參見【注意事項(xiàng)】和【不良反應(yīng)】)。 7.尚未進(jìn)行腎損傷患者(血清肌酐濃度>1.5×ULN)的療效和安全性研究。基于藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，輕度或中度腎損傷患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。不推薦嚴(yán)重腎損傷患者使用厄洛替尼。 8.已證實(shí)吸煙會(huì)導(dǎo)致厄洛替尼暴露量降低50-60%。吸煙NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受劑量為300mg。給予繼續(xù)吸煙患者高于推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長(zhǎng)期安全性(>14天)尚未確證(參見【藥物相互作用】特殊人群)。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸煙后應(yīng)立即減少至批準(zhǔn)的起始劑量。

成人推薦吉西他濱劑量為1000mg/m2靜脈滴注30分鐘，每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周，每四周重復(fù)一次。依據(jù)病人的毒性反應(yīng)相應(yīng)減少劑量。高齡患者：65歲以上的高齡患者也能很好耐受。盡管年齡對(duì)吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但并沒有證據(jù)表明高齡患者需要調(diào)整劑量。

對(duì)本品及成份過(guò)敏者禁用。

對(duì)本藥過(guò)敏的患者禁用

兒童注意事項(xiàng)： 未在兒童中進(jìn)行厄洛替尼的有效性和安全性研究。不建議兒童使用厄洛替尼。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 1.妊娠D類 2.未在妊娠婦女中進(jìn)行厄洛替尼的充分、對(duì)照性研究。器官形成期當(dāng)家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達(dá)到每日150mg給藥時(shí)人血漿濃度的3倍時(shí)出現(xiàn)母體毒性導(dǎo)致胚胎朋臺(tái)兒死亡和流產(chǎn)。雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受相當(dāng)于150mg臨床劑量的0.3或0.7倍劑量(根據(jù)mg/m2計(jì)算)的厄洛替尼可以引起早期吸收而導(dǎo)致成活胎兒數(shù)量下降。對(duì)人類的潛在危險(xiǎn)性未知。生育期婦女服用厄洛替尼期間應(yīng)避免妊娠。在治療期間和治療完成后至少2周應(yīng)充分避孕。只有認(rèn)為母親的受益大于對(duì)胎兒的危害妊娠女性才能繼續(xù)治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼，患者應(yīng)了解對(duì)胎兒的潛在危害和可能導(dǎo)致流產(chǎn)。 3.不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因?yàn)樵S多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對(duì)嬰兒的影響尚未研究，建議婦女使用厄洛替尼時(shí)避免哺乳。 老人注意事項(xiàng)： 1.NSCLC維持治療 參加隨機(jī)NSCLC維持治療試驗(yàn)的所有患者中，約66%的患者小于65歲，34%的患者等于或大于65歲。65歲以下患者總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.78(95%CI:0.65，0.95)，65歲或以上患者總生存期的風(fēng)險(xiǎn)比為0.88(95%CI:0.68，1.15)。 2.NSCLC二/三線治療 參加NSCLC隨機(jī)試驗(yàn)的總?cè)巳褐校?2%的患者小于65歲，而38%的患者為65歲以上。在兩個(gè)年齡組中都可獲得生存受益(參見【臨床試驗(yàn)】)。 3.胰腺癌一線治療 在胰腺癌試驗(yàn)中，53%的患者小于65歲，而47%的患者為65歲以上。年輕或老年患者之間未見有意義的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)差異。因此推薦對(duì)老年患者不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。

兒童注意事項(xiàng)： 未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn) 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 請(qǐng)見[注意事項(xiàng)] 老人注意事項(xiàng)： 65歲以上的高齡患者也能很好耐受。盡管年齡對(duì)吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但并沒有證據(jù)表明高齡患者需要調(diào)整劑量。

1.厄洛替尼單藥適用于既往接受過(guò)至少一個(gè)化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。2.兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期試驗(yàn)中，結(jié)果顯示厄洛替尼聯(lián)合含鉑化療方案（卡鉑+紫杉醇；或者吉西他濱+順鉑）作為局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者一線治療，相對(duì)單用含鉑化療未增加臨床獲益，因此不推薦用于上述情況的一線治療。3.厄洛替尼單藥可用于經(jīng)4個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療后處于疾病穩(wěn)定的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療。該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（B018192）結(jié)果[見【臨床試驗(yàn)】]。目前尚未獲得比較一線化療后未進(jìn)展和進(jìn)展后使用厄洛替尼治療的臨床研究數(shù)據(jù)。4.本品用于EGFR突變?nèi)巳阂痪€治療的臨床研究正在進(jìn)行中。建議經(jīng)治醫(yī)生根據(jù)本品和同類藥物研究進(jìn)展以及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。

非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，膀胱癌，乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤。

厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)/人表皮生長(zhǎng)因子受體Ⅰ(也稱為HER1)的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR磷酸化，EGFR通常表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。在非臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校珽FGF磷酸化的抑制可引起細(xì)胞生長(zhǎng)停滯和/或細(xì)胞死亡。

本品是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展；它對(duì)各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細(xì)毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關(guān)，如每天給藥會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡，而抗癌活性很少當(dāng)每3～4d給1次藥，在非致死量時(shí)，對(duì)鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶而減少了DNA合成的修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP轉(zhuǎn)脫氧苷激酶正常的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致dFdCTP更多的積聚。同時(shí)dFdCDP抑制dCT誘導(dǎo)的脫氧胞氨酶對(duì)dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使多dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點(diǎn)，并允許鳥苷與其配對(duì),吉西他濱子子就被此鳥苷掩蔽使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，然后DNA鏈合成停止，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡。

1.特羅凱片必須在有此類藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 2.臨床試驗(yàn)中報(bào)告了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比(INR)升高和少見的出血事件，包括胃腸道出血和非胃腸道出血，一些和同時(shí)使用了華法令有關(guān)。服用華法令或其它雙香豆素類抗凝藥的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR。

1.孕婦及哺乳期婦女避免使用。 2.肝、腎功能損害的患者應(yīng)慎用。 3.與其他抗癌藥配伍進(jìn)行聯(lián)合或者序貫化療時(shí)，應(yīng)考慮對(duì)骨髓抑制作用的蓄積。 4.滴注藥物時(shí)間的延長(zhǎng)和增加用藥頻率可增大藥物的毒性，需密切觀察，包括實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)測(cè)。 5.本品可引起輕度困倦，患者在用藥期間應(yīng)禁止駕駛和操縱機(jī)器。