鹽酸厄洛替尼片

注射用鹽酸表柔比星

本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。

鹽酸表阿霉素。

海正輝瑞制藥有限公司

H20120101

國藥準字H19990280

1.厄洛替尼單藥適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）。2.兩項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期試驗中，結果顯示厄洛替尼聯合含鉑化療方案（卡鉑+紫杉醇；或者吉西他濱+順鉑）作為局部晚期或轉移的NSCLC患者一線治療，相對單用含鉑化療未增加臨床獲益，因此不推薦用于上述情況的一線治療。3.厄洛替尼單藥可用于經4個周期以鉑類為基礎的一線化療后處于疾病穩定的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者的維持治療。該適應癥是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究（B018192）結果[見【臨床試驗】]。目前尚未獲得比較一線化療后未進展和進展后使用厄洛替尼治療的臨床研究數據。4.本品用于EGFR突變人群一線治療的臨床研究正在進行中。建議經治醫生根據本品和同類藥物研究進展以及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。

單一用藥對多種腫瘤有廣譜的抑制作用，包括乳腺癌、惡性淋巴瘤、軟組織肉瘤和胃癌。研究表明，該藥對惡性黑色素瘤、結腸癌也有抗瘤活性。表阿霉素與其它抗癌藥聯合使用，可用于治療肺癌和卵巢癌。

本品必須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用。 厄洛替尼單藥用于非小細胞肺癌的推薦劑量為150mg/日，至少在飯前1小時或飯后2小時服用。持續用藥直到疾病進展或出現不能耐受的毒性反應。無證據表明進展后繼續治療能使患者受益。 劑量調整 1.患者出現新的急性發作或進行性的肺部癥狀，如呼吸困難、咳嗽和發熱，應暫停厄洛替尼治療進行診斷評估。如果確診是ILD(間質性肺病)，則應停用厄洛替尼，并給予適當的治療(參見【注意事項】警告一肺毒性)。肝功能衰竭或胃腸穿孔的患者應停止使用厄洛替尼。脫水且有腎衰竭風險的患者、患嚴重大皰、水泡或剝脫性皮膚病的患者、患急性/正在加重眼疾的患者，應中斷或停止使用厄洛替尼[參見【注意事項】]。 2.腹瀉通常可用洛哌丁胺控制。嚴重腹瀉洛哌丁胺無效或出現脫水的患者需要劑量減量和暫時停止治療。嚴重皮膚反應的患者也需要劑量減量和暫時停止治療。 3.如果必須減量，厄洛替尼應該每次減少50mg。 4.同時使用CYP3A4強抑制劑如阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)、伏立康唑等藥物或者葡萄柚、葡萄柚汁時應考慮減量，否則可出現嚴重的不良反應。同樣，同時使用CYP3A4與CYPIA2共同抑制劑(如環丙沙星)的患者，若出現嚴重不良反應，應減少厄洛替尼用量(參見【藥物相互作用】)。 5.治療前使用CYP3A4誘導劑利福平可減少厄洛替尼AUC的2/3-4/5。應考慮使用無CYP3A4誘導活性的其它可替代藥物。如果沒有可替代藥物，厄洛替尼的劑量可考慮高于150mg，但需密切監測安全性。與利福平合用時厄洛替尼最大研究劑量為450mg。如果增加厄洛替尼的劑量，則當停止利福平或其它誘導劑時應迅速將厄洛替尼再減少到初始劑量。其它CYP3A4誘導劑包括但不限于利福布汀、利福噴丁、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和圣約翰草(St.John'sWort)，如果可能也應避免使用這些藥物(參見【注意事項】和【藥物相互作用】)。 6.厄洛替尼經肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者(Child-Pugh分級7-9)的厄洛替尼暴露量與肝功能正常患者類似，厄洛替尼應慎用于肝臟功能損傷的患者。總膽紅素>3×ULN的患者應慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現嚴重變化，例如總膽紅素翻倍和/或轉氨酶升高三倍，則應中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發現肝功能異常持續加重時，應在達到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時增加肝功能檢查監測頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素>3×ULN和/或轉氨酶>5×ULN，則應中斷或停止使用厄洛替尼(參見【注意事項】和【不良反應】)。 7.尚未進行腎損傷患者(血清肌酐濃度>1.5×ULN)的療效和安全性研究。基于藥代動力學數據，輕度或中度腎損傷患者不需要劑量調整。不推薦嚴重腎損傷患者使用厄洛替尼。 8.已證實吸煙會導致厄洛替尼暴露量降低50-60%。吸煙NSCLC患者的厄洛替尼最大耐受劑量為300mg。給予繼續吸煙患者高于推薦起始劑量厄洛替尼的療效和長期安全性(>14天)尚未確證(參見【藥物相互作用】特殊人群)。若厄洛替尼用量已提高，患者停止吸煙后應立即減少至批準的起始劑量。

表柔比星單獨用藥時，成人劑量為按體表面積一次60~90mg/m2，聯合化療時，每次50~60mg/m2靜脈注射。根據病人血象可間隔21天重復使用。

對本品及成份過敏者禁用。

1本品在動物中有潛在的致畸變、致突變和致癌作用，但在人類則缺乏明確的證據。2表柔比星和柔紅霉素、阿霉素一樣，能透過胎盤。所以在妊娠初期的3個月內禁用本品，哺乳期婦女也不宜應用。3用表柔比星后有一定量的藥經腎排泄，年邁患者或腎功能顯著減退時宜酌減劑量。4如出現下列情況禁用表柔比星；以往用過足量柔紅霉素或阿霉素(總劑量≥400—500mg/平方米)或對此二藥呈過敏反應者，周圍血象白細胞低于3500或血小板低于5萬，發熱或嚴重感染，惡液質、失水、電解質或酸堿平衡失調、胃腸道梗阻、心肺或肝腎

兒童注意事項： 未在兒童中進行厄洛替尼的有效性和安全性研究。不建議兒童使用厄洛替尼。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.妊娠D類 2.未在妊娠婦女中進行厄洛替尼的充分、對照性研究。器官形成期當家兔厄洛替尼血漿藥物濃度達到每日150mg給藥時人血漿濃度的3倍時出現母體毒性導致胚胎朋臺兒死亡和流產。雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受相當于150mg臨床劑量的0.3或0.7倍劑量(根據mg/m2計算)的厄洛替尼可以引起早期吸收而導致成活胎兒數量下降。對人類的潛在危險性未知。生育期婦女服用厄洛替尼期間應避免妊娠。在治療期間和治療完成后至少2周應充分避孕。只有認為母親的受益大于對胎兒的危害妊娠女性才能繼續治療。如果妊娠期間使用厄洛替尼，患者應了解對胎兒的潛在危害和可能導致流產。 3.不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼。因為許多藥物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼對嬰兒的影響尚未研究，建議婦女使用厄洛替尼時避免哺乳。 老人注意事項： 1.NSCLC維持治療 參加隨機NSCLC維持治療試驗的所有患者中，約66%的患者小于65歲，34%的患者等于或大于65歲。65歲以下患者總生存期的風險比為0.78(95%CI:0.65，0.95)，65歲或以上患者總生存期的風險比為0.88(95%CI:0.68，1.15)。 2.NSCLC二/三線治療 參加NSCLC隨機試驗的總人群中，62%的患者小于65歲，而38%的患者為65歲以上。在兩個年齡組中都可獲得生存受益(參見【臨床試驗】)。 3.胰腺癌一線治療 在胰腺癌試驗中，53%的患者小于65歲，而47%的患者為65歲以上。年輕或老年患者之間未見有意義的安全性和藥代動力學差異。因此推薦對老年患者不需要劑量調整。

兒童注意事項： 兒童用藥無特殊要求。 妊娠與哺乳期注意事項： 尚無定論性資料說明表柔比星對人的生育力是否有不利影響，以及對胎兒是否有致畸作用或其它有害影響。但有實驗資料提示表柔比星與大多數抗腫瘤藥物和免疫抑制劑類似，在特定試驗條件下，在動物身上表現出致突變性和致癌性。可以降低胎兒的成活率。因此在妊娠期間不主張使用本品，哺乳期婦女禁用。 老人注意事項： 老年患者伴心功能減退者宜慎用或減量。

1.厄洛替尼單藥適用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌（NSCLC）。2.兩項多中心、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期試驗中，結果顯示厄洛替尼聯合含鉑化療方案（卡鉑+紫杉醇；或者吉西他濱+順鉑）作為局部晚期或轉移的NSCLC患者一線治療，相對單用含鉑化療未增加臨床獲益，因此不推薦用于上述情況的一線治療。3.厄洛替尼單藥可用于經4個周期以鉑類為基礎的一線化療后處于疾病穩定的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者的維持治療。該適應癥是基于一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究（B018192）結果[見【臨床試驗】]。目前尚未獲得比較一線化療后未進展和進展后使用厄洛替尼治療的臨床研究數據。4.本品用于EGFR突變人群一線治療的臨床研究正在進行中。建議經治醫生根據本品和同類藥物研究進展以及患者自身狀況綜合考慮適宜的治療選擇。

單一用藥對多種腫瘤有廣譜的抑制作用，包括乳腺癌、惡性淋巴瘤、軟組織肉瘤和胃癌。研究表明，該藥對惡性黑色素瘤、結腸癌也有抗瘤活性。表阿霉素與其它抗癌藥聯合使用，可用于治療肺癌和卵巢癌。

厄洛替尼是表皮生長因子受體(EGFR)/人表皮生長因子受體Ⅰ(也稱為HER1)的酪氨酸激酶抑制劑。厄洛替尼可有效抑制細胞內的EGFR磷酸化，EGFR通常表達于正常細胞和腫瘤細胞的表面。在非臨床試驗模型中，EFGF磷酸化的抑制可引起細胞生長停滯和/或細胞死亡。

本品為阿霉素的主體異構體，是阿霉素氨基糖部分中C4羥基的反式構型，它既可直接嵌入DNA，與DNA的雙螺旋結構形成復合物，阻斷依賴于DNA的RNA形成，又有形成超氧基自由基的動能。本品的作用部位在氨基糖部分C4羥基上(其排泄量可達總排泄量的l/3)，僅在用本藥后有此發現，而在用柔紅霉素和阿霉素時未曾發現過，這可能為表柔比星在體內清除較快而其毒性較同劑量阿霉素為低的主要原因。由于本品的肝清除量較高，肝動脈給藥后，其血漿清除率也比靜脈給藥為高，所以更適用于局部化療如肝動脈插管給藥或腹腔內化療。在膀胱內灌注本品后，極少經膀胱壁吸收，其血漿濃度低達1ng/ml水平，而約80～84％的劑量可在膀胱內或尿中測得。所以經由動脈插管，腹腔內給藥或膀胱灌注表柔比星，其全身作用微弱，心肌損害、脫發、骨髓抑制和胃腸道反應均較全身給藥明顯為輕。近有藥代動力學實驗結果表明細胞內表柔比星濃度在長期維持于低血漿濃度時作用可大為增強，所以有人主張本品可用持續點滴給藥法，以期增強療效而相應地減少其毒副作用。本品為半合成的第二代蒽環類抗癌抗生素。主要藥理作用為直接嵌入DNA，與其雙螺旋結構形成復合物，從而阻斷RNA合成，它還可形成超氧基自由基團，因此本藥既可作用于細胞核，又可影響瘤細胞的細胞膜和其運轉系統，屬細胞周期非特異性藥物。

1.特羅凱片必須在有此類藥物使用經驗的醫生指導下使用。 2.臨床試驗中報告了國際標準化比(INR)升高和少見的出血事件，包括胃腸道出血和非胃腸道出血，一些和同時使用了華法令有關。服用華法令或其它雙香豆素類抗凝藥的患者應定期監測凝血酶原時間或INR。

1關于心臟毒性（1）可導致心肌損傷，心力衰竭。動物實驗和短期人體實驗表明，表柔比星的心臟霉性比異構體阿霉素小。比較研究表明，表柔比星和阿霉素引起相同程度心功能減退的蓄積劑量之比為2:1。在表柔比星治療期間仍應嚴密監測心功能，以減少發生心力衰竭的危險（這種心力衰竭甚至可以在終止治療幾周后發生，并可能對相應的藥物治療無效）；（2）對目前或既往接受縱隔、心包區合并放療的病人，表柔比星心臟毒性的潛在危險可能增加；（3）在確定表柔比星最大蓄積劑量時，與任何具有潛在心臟毒性藥物聯合用藥時應慎重；（4）在每個療程前后都應進行心電圖檢查，蒽環類，尤其是阿霉素所引起的心肌病，在心電圖上表現為QRS波群持續性低電壓、收縮間期的延長超過正常范圍（PEP/LVET），以及射血分數減低。對接受表柔比星治療的病人，心電監護是非常重的，可以通過無創傷性的技術如心電圖、超聲心動圖來評估心臟功能。如有必要，可通過放射性核素血管造影術測量射血分數。2關于肝腎功能影響（1）由于表柔比星經肝臟系統排泄，故肝功能不全者應減量，以免蓄積中毒。中度肝功能受損者（膽紅素1.4~3mg/100ml或BOP滯留量9~15%），藥量應減少50%。重度肝功能受損者（膽紅素大于3mg/100ml或BSP滯留量大于15%）藥量應減少75%。（2）中度腎功能受損患者無需減少劑量，因為僅少量的藥物經腎臟排出，表柔比星和其他細胞毒藥物一樣，因腫瘤細胞的迅速崩解而引起高尿酸血癥。應檢查血尿酸水平，通過藥物控制此現象的發生；另外，在用藥1~2天內可出現尿液紅染。3關于骨髓抑制可引起白細胞及血小板減少，應定期進行血液學監測。4關于給藥說明（1）靜脈給藥，用滅菌注射用水稀釋，使其終濃度不超過2mg/ml。（2）建議先注入生理鹽水檢查輸液管通暢性及注射針頭確實在靜脈之后，再經此通暢的輸液管給藥。以此減少藥物外溢的危險，并確保給藥后靜脈用鹽水沖洗。（3）表柔比星注射時溢出靜脈會造成組織的嚴重損傷甚至壞死。小靜脈注射或反復注射同一血管會造成靜脈硬化。建議以中心靜脈輸注射好。（4）不可肌肉注射和鞘內注射。