二甲雙胍格列吡嗪片

鹽酸二甲雙胍緩釋片

本品為復方制劑，其組份為：每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg。

主要成份：鹽酸二甲雙胍。

西安利君制藥有限責任公司

Bristol-MyersSquibbCompany

國藥準字H20120089

H20110273

本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨采取飲食、運動療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

單獨使用本品，建議聯合飲食及運動療法，達到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

本品應根據有效性和耐受性進行個體化給藥，且不得超過最大推薦給藥劑量即每日20mg格列毗嗪2000mg二甲雙胍。本品應與食物一起服用且從較低劑量開始給藥，按下述方法逐步增大劑量以避免低血糖（主要由格列毗嗪引起），減少胃腸道不良反應（主要由二甲雙胍引起），并針對不同患者確定能充分控制血糖的最低有效劑量。特殊患者人群不推薦二甲雙胍格列吡嗪片在妊娠期或兒童患者中使用。由于存在腎功能降低的可能性，本品在老年患者中應采用保守的初始及維持劑量，任何劑量調整前都應該對腎功能進行評估，一般情況下，老年患者、過度疲勞以及營養不良的患者不得將劑量增大至最大給藥劑量以避免發生低血糖的風險。特別在老年患者中，必須對腎功能進行監測以防止出現與二甲雙胍相關的乳酸性酸中毒癥（見警告）。

2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦劑量，即2000毫克/日的情況下，劑量根據作用和耐受必須個體化。 本品通常隨晚餐單次服藥，為了減少胃腸道并發癥的發生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。 治療開始和調整劑量期間(見推薦的服藥計劃)，測定空腹血糖可用于確定本品治療反應，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應每隔三月測定糖化血紅蛋白，無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物及胰島素聯合使用，治療的目標都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常或接近正常水平。 監測血糖和糖化血紅蛋白可以確定原發失效和繼發失效，前者是指服用最大推薦劑量的藥物仍不能有效降低血糖，而后者是指經過最初一段有效期后而喪失滿意的降糖作用。 對于通常單純飲食控制血糖良好而暫時血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。 推薦服藥計劃 成人-通常，低于1500毫克/日的劑量時，臨床上沒有明顯的反應。但是為了減少胃腸道不良反應，建議從小量開始服用，逐漸增加劑量。 通常鹽酸二甲雙胍緩釋片的起始劑量為500毫克，1次/日隨晚餐服用。每周劑量增加500毫克，最大劑量至2000毫克，1次/日隨晚餐服用。如果用至2000毫克，1次/日，血糖仍沒控制滿意，可以考慮改用1000毫克，2次/日試驗性治療。如果還需要更大量的二甲雙胍，應當使用鹽酸二甲雙胍片2550毫克/日的最大劑量，分次服用。 一項由使用鹽酸二甲雙胍片治療轉變為鹽酸二甲雙胍緩釋片治療的隨機實驗，結果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉換為鹽酸二甲雙胍緩釋片1次/日的治療，最高至2000毫克，1次/日，轉變后要嚴密監測血糖，并相應調整劑量。 從其他降糖治療轉變治療 除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉為本品治療時通常是不需要轉換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內滯留時間長，易導致藥物作用過量，發生低血糖。 與磺脲類藥物聯合使用 如果服用最大推薦劑量的本品數周后仍無反應的患者，應當考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對磺脲類藥物原發或繼發失效，目前僅有二甲雙胍與格列苯脲(優降糖)之間相互作用的臨床和藥代動力學的數據。 聯合服用本品與磺脲類藥物，通過調整兩種藥物的劑量可以達到滿意的血糖控制。聯合本品治療，磺脲類藥物發生低血糖的危險性持續存在，甚至有所增加，應當進行恰當的預防。(見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明)。 如果患者聯合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯合本品、胰島素治療或胰島素單獨治療。 與胰島素在成人中聯合使用 開始加用本品治療時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應為500毫克，1次/日。如果患者的反應不夠時，1周后增加500毫克，此后可以每周增加500毫克直到達到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2000毫克。當聯合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dl以下時，建議減低胰島素劑量的10%～25%。或遵醫囑。應當根據血糖降低的反應繼續進行個體化的調整。

二甲雙胍格列吡嗪片在以下患者中禁用：1.由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和敗血癥所引起的腎病或腎功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dl，女性≥1.4mg/dl或肌酐清除不正常）。　　2.需用治療的充血性心臟衰竭患者。　　3.對格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍過敏患者。4.急慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒患者，伴有昏迷或沒有昏迷癥狀。糖尿病酮癥酸中毒須用胰島素治療。　　5.接受血管中給予碘酸鹽對照物進行放射研究的患者應暫停使用二甲雙胍格列吡嗪片，因為這類產品可能導致急性腎功能改變。

患下列疾病者禁用鹽酸二甲雙胍治療： 1.腎臟疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及敗血癥引起的腎功能不全(如血肌酐水平≥1.5mg/dl(男)，≥1.4mg/dl(女)或肌酐清除率異常)。 2.需要藥物治療的充血性心力衰竭，和其他嚴重心肺疾患。 3.接受過放射性治療包括胃腸外給予碘標造影劑的病人應暫停應用鹽酸二甲雙胍，因為用這類產品可導致腎功能的急性改變。 4.已知對鹽酸二甲雙胍和本品中的任何成份過敏。 5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性酮癥酸中毒，有或沒有昏迷。 6.嚴重感染和外傷，外科大手術，臨床有低血壓和缺氧等。 7.酗酒。 8.維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

兒童注意事項： 鹽酸二甲雙胍緩釋片在兒童中臨床安全性和有效性尚未證實。 妊娠與哺乳期注意事項： 目前尚未在孕婦進行充分、嚴格對照的臨床研究，鹽酸二甲雙胍緩釋片在孕婦使用的療效和安全性尚不明確，因此孕婦禁用鹽酸二甲雙胍緩釋片。二甲雙胍可通過乳汁排泌，因此，哺乳期婦女禁用鹽酸二甲雙胍緩釋片。 老人注意事項： 老年患者隨年齡增大腎功能會出現生理性減退，因此需注意劑量的選擇及定期檢查腎功能。通常對老年患者不應接受最大劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片治療。對80歲以上的老年患者不應使用鹽酸二甲雙胍緩釋片，除非其肌酐清除率顯示其腎功能確實沒有降低。

本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨采取飲食、運動療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。

單獨使用本品，建議聯合飲食及運動療法，達到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

大于5%的臨床不良反應有上呼吸道感染、腹瀉、眩暈、高血壓、惡心、嘔吐。低血糖　　在一項使用二甲雙胍格列吡嗪片250mg/2.5mg和500mg/2.5mg，的對照臨床試驗中，記錄出現低血糖癥狀（如頭暈、發抖、出汗、饑餓感等）以及手指血糖測定消費結果≤50mg/dl的患者數量分別為：格列吡嗪5例（2.9%），二甲雙胍0例（0%），二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg13例（7.6%），二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。　　胃腸道反應　　在初始治療試驗中出現最多的臨床不良反應為腹瀉和惡心/嘔吐，這些癥狀的發生率在使用兩種規格的二甲雙胍格列吡嗪片中均低于單獨使用二甲雙胍。有4例（1.2%）患者在初始治療時因胃腸道反應而停止給予二甲雙胍格列吡嗪片。在二線治療中，使用二甲雙胍格列吡嗪片、二甲雙胍和格列吡嗪發生的腹瀉、惡心/嘔吐以及腹痛等胃腸道癥狀情況基本相似。

本品為降血糖藥，可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，可使h、HbAlc下降1%-2%。其降血糖的機制是：1.增加周圍組織對胰島素的敏感性，增加胰島素介導的葡萄糖利用。2.增加非胰島素依賴的組織對葡萄糖的利用，如腦、血細胞、腎髓質、腸道、皮膚等。3.抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出。4.抑制腸壁細胞攝取葡萄糖。與胰島素作用不同，本品無促進脂肪合成作用，對正常人無明顯降血糖作用，對2型糖尿病單獨應用時一般不引起低血糖。文獻報道，鹽酸二甲雙胍大鼠口服LD50為1.0g/kg，皮下注射LD50為0.3g/kg。

1.警告　　鹽酸二甲雙胍　　乳酸中毒：　　乳酸性酸中毒是一種罕見但嚴重的代謝性疾病，可能發生于給予本品治療時二甲雙胍在體內的蓄積。發生該癥的致死率約50%，乳酸性酸中毒的發生也可能與多種病理生理條件有關，包括糖尿病以及當出現顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現為血液中乳酸鹽水平升高（＞5mmmol/L）、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比例增大的電解質紊亂。如果二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因，則二甲雙胍的血漿濃度水平一般＞5μg/ml。　　據報道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發生乳酸性酸中毒的概率非常低（約0.03/1000患者一年，約0.015致死例/1000患者一年），所報道的病例主要發生于有明顯腎功能不全的糖尿病患者中，包括內源性腎病和腎低灌注患者，且通常在同時進行多重內/外科治療以及接受多種藥物的患者中。必須接受藥物治療的充血性心衰患者，尤其是患有非穩定性或急性心衰的患者，容易出現低灌注和血氧不足的危險，是發生乳酸性酸中毒的高危人群。發生乳酸性酸中毒的危險隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加。采取定期監測接受二甲雙胍的腎功能以及給予最小有效劑量的二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸中毒發生的危險，對接受治療的老年患者應密切監測腎功能。對于年齡≥80歲的患者，因為這類患者較易發生乳酸性酸中毒只有通過測定肌酐清除率顯示腎功能沒有降低后才能給予本品。當出現任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關的癥狀時應立即停止使用本品。因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力，本品應避免在有臨床或實驗室肝病癥狀的患者中使用。服用本品的患者應注意急性或慢性過量酒精的攝取，因為酒精可增強二甲雙胍對乳酸鹽的代謝作用。此外，在接受血管內造影術或任何外科手術前應暫時停止使用本品。　　乳酸性酸中毒的發作通常比較輕微，僅伴有一些非特殊癥狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特殊性腹部不適等。可能出現相關的體溫降低、低血壓以及伴有更明顯酸中毒跡象的抵抗性慢性心律失常。患者及醫生均均應充分意識到出現這些癥狀可能的重要意義，應指導患者在出現這些癥狀時立即通知醫生，直至清楚這一狀況前均應停止使用本品。血清電解質、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都是有參考價值的。如果患者穩定使用某一劑量的本品時，那些服用二甲雙胍初始治療時較常見的胃腸道癥狀，可能與藥物無關。此后發生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其它嚴重的疾病所引起的。　　2.對增加心血管死亡率風險的特別警告　　據報道，與僅有飲食或飲食加上胰島素療法比較，口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關。這項警告是根據大學聯合糖尿病活動（UGDP）為評價降糖藥在預防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發作所進行的一項長期前瞻性研究的結果提出的，該項研究有823例患者參加，被隨機分為4組。　　在UGDP報道中，采用飲食加固定劑量的甲苯磺丁脲（每天1.5g）治療5-8年的患者，其心血管死亡率大約是僅采用飲食療法的2.5倍，沒有發現總體死亡率的明顯升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了對總體死亡率是否增加的研究。盡管對這些結果的解釋尚有爭議，UGDP的研究還是對提出這項警告提供了足夠的根據。患者應被告知使用格列吡嗪的潛在風險和益處以及可替代的其他治療方式。　　雖然在這項研究中只包括了一種磺脲類藥物（甲苯磺丁脲），從安全角度考慮，認為這項警告也適用此類藥物中的其他降糖制劑，因為它們具有相似的作用方式及化學結構。　　3.一般注意事項　　二甲雙胍格列吡嗪片　　低血糖　　本品可引起低血糖，因此，適當的患者選擇、劑量以及指導，對于避免出現潛在的低血糖風險就十分重要。當熱量攝取不足，緊張的運動后熱量補充不夠或同時使用其他降糖藥或酒精等，都會增加低血糖的風險。腎功能不足可導致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍兩種藥物水平的升高。肝功能不足可以增加格列吡嗪的藥物水平以及減小糖異生能力，兩種情況均可增加低血糖的風險。老齡、過勞、營養不良以及那些腎上腺或垂體分泌不足、酒精中毒的患者尤其易受低血糖影響。低血糖癥狀在老年以及使用β-腎上腺素阻斷劑人群中往往比較難被識別。 請仔細閱讀說明書并遵醫囑使用。

一般注意事項： 監測腎功能――二甲雙胍已知是經過腎臟排泄，隨著腎功能受損的程度的增加，二甲雙胍蓄積和發生乳酸性酸中毒的危險性隨之增加。因此血清肌酐水平超過相應年齡的正常高限的患者不應該接受本品治療。由于腎臟功能隨著年齡有所下降，接受治療的老年患者應當在保證足夠的降糖作用下調整至最小劑量。老年患者，特別是年齡≥80歲的患者應當常規檢測腎臟功能，通常不應調至最大劑量。(見警告和【用法用量】) 開始治療前以及此后至少每年應檢測、評價腎功能。而預料到會發生腎功能障礙的患者，應當更頻繁的檢測腎臟功能，一旦出現腎功能受損的證據則停用。 影響腎功能或二甲雙胍分布的藥物的合并使用――可能影響腎功能或者導致血流動力學明顯改變以及干擾二甲雙胍分布的合用藥物，例如通過腎小管排泌清除的陽離子藥物應當慎用。(見【藥物相互作用】) 血管內注射碘化造影劑進行放射檢查(例如靜脈泌尿系造影、靜脈膽道造影、血管造影和靜脈注射造影劑的CT檢查)―靜脈內使用碘化物對照檢查會導致腎功能的急性改變，接受二甲雙胍治療的患者可能會發生乳酸酸中毒(見【禁忌】)。因此，計劃作這類檢查的患者，檢查前至檢查后48小時應當暫時停用本品，直到腎功能恢復至正常后再次用藥。 組織缺氧狀態――任何原因引起的心血管功能衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血癥為特征的情況可以伴發乳酸酸中毒，也可以導致腎前性氮質血癥。本品治療的患者出現上述情況時應立即停藥。 外科手術――需接受外科手術的患者應當暫時停用本品(除了不限制進食和液體的小手術)，直到飲食恢復，腎功能恢復后再開始服用。 飲酒――已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應當警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。 肝功能受損――一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能損害，因此通常情況下有肝臟疾病的臨床或試驗室證據的患者應避免使用本品。 維生素B12水平――據報道，鹽酸二甲雙胍片在為期29周的臨床對照試驗中觀察到大約7%的患者既往血清維生素B12水平正常，服藥后降至正常水平以下，但不伴有臨床表現。這種降低可能是由于干擾了B12內因子復合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發貧血，停用鹽酸二甲雙胍片或補充維生素B12后能迅速恢復。建議服用本品的患者應當每年測定血液學參數，出現明顯的異常時應該進行恰當的分析和治療。 某些患者(那些攝入或吸收維生素B12和鈣不足的患者)可能更容易發生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2～3年測定一次血清維生素B12水平是有益的。 既往控制良好的2型糖尿病患者臨床情況發生變化――既往服用二甲雙胍治療血糖控制良好的2型糖尿病患者出現實驗室化驗異常或臨床異常(特別是乏力或難于言表的不適)應當迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據。測定包括血清電解質、酮體、血糖、血酸堿度、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。存在任何類型的酸中毒都立即停用，開始其他恰當的治療方法。(見警告) 低血糖――單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產生低血糖，但當進食過少，或大運動量后沒有補充足夠的熱量，與其他降糖藥物聯合使用(例如磺脲類藥物和胰島素)，飲酒等情況下會出現低血糖。 老年、衰弱或營養不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認。 血糖控制不良――固定服用某種降糖藥物的患者發生應激時，例如發熱、昏迷、感染和外科手術，血糖會暫時控制不良。這時，必須停用本品，暫時改用胰島素，待急性狀態緩解后可以再恢復使用。 經過一段時間的應用，口服降糖藥的降糖作用會有所降低。這種現象可能是由于潛在疾病的進展或對藥物的反應降低，被稱為繼發失效，應當與治療開始時由于藥物不起作用引起的原發失效相鑒別。本品或磺脲類藥物單獨治療，以及本品聯合磺脲類藥物治療都可能發生繼發失效。這時應當考慮改變治療、包括開始胰島素治療。