阿德福韋酯分散片

拉米夫定片

阿德福韋酯

拉米夫定

湖南方盛制藥股份有限公司

福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司

國藥準字H20150051

國藥準字H20113025

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下用本品治療。成人(18-65歲) 對...

本品應(yīng)在對慢性乙型肝炎治療有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，推薦劑量為每次0.1g(一片)...

一項480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究，經(jīng)研究者評估認為與藥物有關(guān)的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應(yīng)（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發(fā)、肝區(qū)痛、自發(fā)流產(chǎn)、失眠、實驗室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少），任何單個不良事件的總體發(fā)生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴重不良反應(yīng)為1例自發(fā)流產(chǎn)。 在兩項針對HBeAg陽性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國際研究中，阿德福韋酯10mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。本品治療組的患者中發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關(guān)的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯10 mg組觀察到的實驗室結(jié)果異常的發(fā)生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的比率較高。 在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑，療程48周。在延長期的治療中，492例患者接受了

在

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高和病毒活動復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?

藥效學(xué)特征作用機制： nbsp; 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性： 通過轉(zhuǎn)染HBV的人類干細胞瘤細胞系確定阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。耐藥性： 對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的

遺傳毒性 拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉(zhuǎn)化實驗中未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg/kg（血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量的60-70倍），未見明顯的遺傳毒性。 生殖毒性 大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天（血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍），其生育力和斷奶后仔代的存活、生長、發(fā)育未受明顯影響。 大鼠和家免分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天（血藥濃度約為人臨床推薦劑置血藥濃度的60倍），均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥菲度相近時，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度選到相當于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對妊娠大鼠和象兔的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內(nèi)。尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。 致癌性 大鼠和小鼠的長期致癌試驗結(jié)果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）時未表現(xiàn)出明顯的致癌性。

使用的劑量不允許超過推薦的劑量。最佳療程尚未確定。肝功能 ： 停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴密監(jiān)測肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實驗室指標。需要時應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。國外臨床試驗中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發(fā)生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發(fā)生于停止治療后的12周內(nèi)。這些出現(xiàn)肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)為ALT升高并重新出現(xiàn)病毒復(fù)制。在對肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性患者進行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償?shù)陌l(fā)生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發(fā)生肝功能失代償?shù)奈ｋU增加。盡管大多數(shù)事件看來是自限性的，或在重新開始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴重病例的報告，包括個別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監(jiān)測。

應(yīng)提醒病人注意：拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經(jīng)驗的專科醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，不能自行停藥，并需在治療中進行定期監(jiān)測。至少應(yīng)每3個月測一次ALT水平，每6個月測一次HBVDNA和HBeAg。 HBsAg陽性但ALT水平正常的病人：即使HBeAg和/或HBVDNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應(yīng)定期隨訪觀察，根據(jù)病情變化而再考慮。 耐藥相關(guān)性HBV變異株的出現(xiàn)：在對照性臨床試驗中，初始下降到檢測限下之后的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出現(xiàn)的患者中檢測到了YMDD突變型HBV，這些變異株與體外試驗中對拉米夫定的敏感性下降有關(guān)。 在52周時具有YMDD變異HBV的拉米夫定治療患者與沒有YMDD變異跡象的拉米夫定治療患者相比，所表現(xiàn)出的治療應(yīng)答下降，包括較低的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率和HBeAg消失率(不超過安慰劑給藥組)。較高的陽性HBVDNA的再出現(xiàn)率，以及較高的ALT升高率。在對照試驗中，當患者出現(xiàn)YMDD變異時，他們的HBVDNA和ALT將比自身先前的治療時水平升高。已有報告在某些具有YMDD變異的患者，包括來自肝臟移植患者和來自其它臨床試驗的患者中，出現(xiàn)乙型