《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》發(fā)布

今日，CDE官方發(fā)布了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，詳情見下。

生物制藥技術(shù)的發(fā)展，推動雙特異性抗體類藥物進(jìn)入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，雙特異性抗體類藥物的研發(fā)持續(xù)增長。

為了對雙特異性抗體類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中，需要特殊關(guān)注的問題提出建議，并指導(dǎo)企業(yè)開展更為科學(xué)的臨床研發(fā)，藥品審評中心組織撰寫了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，形成征求意見稿，供藥物研發(fā)相關(guān)人員參考。

我們誠摯地歡迎社會各界對征求意見稿提出寶貴意見和建議，并及時(shí)反饋給我們，以便后續(xù)完善。征求意見時(shí)限為自發(fā)布之日起1個(gè)月。

《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》

一、背景

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有復(fù)雜的病理組織學(xué)和分子生物學(xué)機(jī)制，因此針對單一靶點(diǎn)的單克隆抗體（monospecificantibody，以下稱為“單抗”）往往不足以充分發(fā)揮足夠的治療效果。雙特異性抗體(bispecificantibody，BsAb，以下稱為“雙抗”)是通過細(xì)胞融合或重組DNA技術(shù)制備的人工抗體，可以同時(shí)特異性結(jié)合兩種抗原或同一抗原的兩個(gè)不同表位。

BsAb能夠分別識別和結(jié)合兩種不同的抗原或抗原表位，所以它可以把免疫細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞或細(xì)胞因子連接到腫瘤細(xì)胞上，進(jìn)而增強(qiáng)對靶細(xì)胞的殺傷作用；可以結(jié)合同一腫瘤細(xì)胞上的不同抗原表位以增強(qiáng)其結(jié)合特異性，同時(shí)減少脫靶毒性帶來的不良反應(yīng)；或者結(jié)合同一免疫細(xì)胞上不同的免疫檢查點(diǎn)，同時(shí)阻斷/激活下游免疫信號通路，激活或抑制免疫細(xì)胞。

具有雙功能的重組抗體在結(jié)構(gòu)和生產(chǎn)工藝方面較單抗藥物都更為復(fù)雜；開發(fā)雙特異性抗體的目標(biāo)是期望較單抗擁有更大的臨床優(yōu)勢，并可能較單抗類藥物聯(lián)合其他治療或復(fù)方制劑具有優(yōu)勢。

近年來，隨著多個(gè)BsAb類藥物的成功上市，引發(fā)了醫(yī)藥界對BsAb類藥物的研發(fā)熱情；生物制藥技術(shù)的發(fā)展，進(jìn)一步推動BsAb類藥物進(jìn)入高速發(fā)展階段，尤其是在腫瘤治療領(lǐng)域，BsAb藥物研發(fā)呈現(xiàn)持續(xù)增長。此外抗體類型也已經(jīng)不限于BsAb類，已有“三特異性抗體（tri-specificantibody）”、“四特異性抗體（tetra-specificantibody）”等同時(shí)靶向多種抗原表位的“多特異性抗體類（multi-specificantibody）”藥物進(jìn)入臨床研發(fā)階段。

BsAb作為一類具有雙功能的“單藥”，既不同于有關(guān)的單抗，也不同于單抗的聯(lián)合用藥。單抗類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)思路與技術(shù)要求已經(jīng)較為成熟，但是對于針對多種抗原表位的BsAb，由于結(jié)構(gòu)與功能存在特殊性，因此在臨床研發(fā)中，有其特殊考慮要點(diǎn)。

本指導(dǎo)原則主要適用于BsAb類抗腫瘤藥物，旨在為BsAb類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題提出建議，但是并不針對某一特定類型的BsAb。靶向于兩種抗原表位以上的多抗類藥物研發(fā)，也可參考本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí)，請同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（goodclinicalpractice，GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse,ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、雙特異性抗體的特點(diǎn)1、雙特異性抗體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)類型

根據(jù)不同結(jié)構(gòu)可將BsAb結(jié)構(gòu)分為兩類：不含F(xiàn)c片段的BsAb（非IgG樣BsAb）與含F(xiàn)c片段的BsAb（IgG樣BsAb）[1]。

1.1非IgG樣雙特異性抗體

非IgG樣BsAb通過片段化的分子設(shè)計(jì)，將多個(gè)抗原結(jié)合單元（即抗體片段）結(jié)合在沒有Fc區(qū)域的分子上，從而避免了鏈交聯(lián)問題，但是同時(shí)導(dǎo)致其缺乏Fc介導(dǎo)的相關(guān)效應(yīng)功能。非IgG樣BsAb主要通過抗原結(jié)合的特性發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng)機(jī)制，一般具有較低的免疫原性，而且具有清除速度更快、半衰期較短的特點(diǎn)，可能在某些不良反應(yīng)方面更加具有安全優(yōu)勢。

1.2IgG樣雙特異性抗體

IgG樣雙特異性抗體是將兩個(gè)不同靶點(diǎn)的單價(jià)抗體組合而成的IgG形態(tài)的BsAb。IgG樣BsAb具有Fc片段，因此可以發(fā)揮Fc介導(dǎo)的效應(yīng)功能，如抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity，ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（complementdependentcytotoxicity，CDC）和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用（antibody-dependentcellularphagocytosis，ADCP）。有時(shí)，IgG樣BsAb也可能根據(jù)功能需求，將Fc段靜默處理。IgG樣BsAb通過Fc片段與受體FcRn結(jié)合，血清半衰期相對更長，可能在給藥頻次方面更加具有優(yōu)勢。

不同的BsAb結(jié)構(gòu)上各有特點(diǎn)和優(yōu)劣，應(yīng)該根據(jù)靶點(diǎn)機(jī)制、預(yù)期發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)，合理設(shè)計(jì)BsAb。

2、雙特異性抗體的機(jī)制類型及作用特點(diǎn)

BsAb靶向兩種抗原或抗原表位，可以同時(shí)阻斷其介導(dǎo)的生物學(xué)功能，或使表達(dá)兩種抗原的細(xì)胞相互接近，從而增強(qiáng)兩者間的相互作用，并以不同的作用機(jī)制介導(dǎo)多種特定的生物學(xué)效應(yīng)。

目前，普遍認(rèn)為BsAb的作用機(jī)制主要包括以下類型：

2.1橋聯(lián)細(xì)胞

BsAb可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒活性效應(yīng)細(xì)胞的重定向功能。BsAb的一個(gè)抗原結(jié)合部位與腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的特異性抗原結(jié)合，而另一個(gè)抗原結(jié)合部位橋聯(lián)并激活效應(yīng)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞等。

2.2橋聯(lián)受體

腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展往往涉及多條信號通路；復(fù)雜的生物功能也是不同信號通路共同作用的結(jié)果，因此阻斷單一信號通路可能不足以完全抑制疾病的進(jìn)程，反而還容易導(dǎo)致其他補(bǔ)償通路的激活。BsAb可以同時(shí)特異性阻斷多條信號通路、蛋白或新生血管的生成，從而有望達(dá)到更好地抑制疾病的效應(yīng)。

此外，BsAb還可能通過將受體A和受體B橋聯(lián)在一起，激活受體下游信號通路，將兩個(gè)本不會形成二聚體的受體橋聯(lián)在一起，從而產(chǎn)生全新的生物學(xué)信號和功能。

2.3橋聯(lián)因子

BsAb可以用于促進(jìn)蛋白復(fù)合物和膜受體蛋白復(fù)合物的形成，提高抗體藥物偶聯(lián)物或激動性抗體的活性。例如，靶向凝血因子IXa和X的雙特異性抗體可以通過同時(shí)橋聯(lián)結(jié)合凝血因子IXa和凝血因子X，從而仿真FVⅢ的生理功能，促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生。

3、雙特異性抗體的潛在優(yōu)勢

在治療方面BsAb與單抗相比，可能存在（包括但不限于）以下潛在優(yōu)勢：

介導(dǎo)免疫細(xì)胞對腫瘤的殺傷：介導(dǎo)免疫細(xì)胞殺傷是BsAb的一個(gè)重要作用機(jī)制。BsAb的兩條抗原結(jié)合臂，其中一條與腫瘤表面靶抗原結(jié)合，另一條與免疫效應(yīng)細(xì)胞上的標(biāo)記抗原結(jié)合，通過后者激活效應(yīng)細(xì)胞，使其靶向殺傷腫瘤細(xì)胞。

增強(qiáng)對免疫細(xì)胞的激活：BsAb的兩條抗原結(jié)合臂可以同時(shí)結(jié)合兩種免疫抑制受體或兩種免疫激活受體，或分別與免疫抑制受體和免疫激活受體結(jié)合，從而獲得比單抗更強(qiáng)的免疫細(xì)胞激活作用。雙靶點(diǎn)信號阻斷防止耐藥：例如，HER家族屬于受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTKs）的一類，是腫瘤診療的重要靶點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞可以通過轉(zhuǎn)換信號通路，或通過HER家族成員自身或不同成員之間的同源或異源二聚體激活細(xì)胞內(nèi)信號進(jìn)行旁通路激活。因此采用BsAb藥物同時(shí)阻斷兩個(gè)或多個(gè)RTKs或其配體，可以阻斷腫瘤細(xì)胞的旁通路激活，提高治療效果。

具備更強(qiáng)特異性、靶向性和降低脫靶毒性：利用BsAb兩種抗原結(jié)合臂可以結(jié)合不同抗原的特點(diǎn)，從而增強(qiáng)抗體與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合特異性和靶向性，降低脫靶作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

介導(dǎo)更強(qiáng)的內(nèi)吞作用：BsAb與細(xì)胞表面兩種抗原或抗原表位的同時(shí)結(jié)合，可通過刺激受體的胞內(nèi)信號，或者造成細(xì)胞膜局部流動性降低，從而激發(fā)細(xì)胞更強(qiáng)的內(nèi)吞作用，進(jìn)一步解決由于內(nèi)吞不足而導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞逃逸。

三、確定合理的研發(fā)立題

通常情況下，BsAb的開發(fā)是在對有關(guān)單靶點(diǎn)/單抗的研究基礎(chǔ)上開展的。例如，在開發(fā)單抗產(chǎn)品后或開發(fā)過程中，發(fā)現(xiàn)單抗產(chǎn)品的某些不足或缺陷，繼而通過開發(fā)BsAb對原有的單抗產(chǎn)品進(jìn)行“優(yōu)化”；或者是已經(jīng)成功地開發(fā)了兩個(gè)單抗產(chǎn)品的聯(lián)合用藥，證明了相關(guān)的兩個(gè)靶點(diǎn)具備協(xié)同作用后，希望能夠進(jìn)一步利用BsAb的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢，通過一個(gè)藥物發(fā)揮多靶點(diǎn)的協(xié)同作用。

BsAb既不同于有關(guān)單抗，也與兩個(gè)單抗的聯(lián)合用藥有著明顯的區(qū)別。例如，A單抗與B單抗聯(lián)合用藥的成功，并不代表AB雙抗一定能發(fā)揮預(yù)期的協(xié)同作用；在已上市的A單抗基礎(chǔ)上開發(fā)的AB雙抗，也可能未能實(shí)現(xiàn)較A單抗更有臨床優(yōu)勢的預(yù)期。BsAb的靶點(diǎn)選擇、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和工藝質(zhì)量等都是影響其最終發(fā)揮功能的重要因素。

BsAb的開發(fā)，應(yīng)該體現(xiàn)以解決單抗不能解決的問題為主要目標(biāo)，以臨床需求為導(dǎo)向的設(shè)計(jì)思路。

1、以臨床需求指導(dǎo)抗體設(shè)計(jì)BsAb的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，不同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可能導(dǎo)致作用機(jī)制及其特點(diǎn)各異，而這些作用機(jī)制的特點(diǎn)和差別，與該BsAb的有效性、安全性和耐受性息息相關(guān)。另一方面，隨著基礎(chǔ)研究、制藥技術(shù)和工藝平臺的不斷更新提升，BsAb的機(jī)制作用可能獲得進(jìn)一步挖掘，結(jié)構(gòu)也可能不斷優(yōu)化，從而不斷超越現(xiàn)有的認(rèn)知。

BsAb的研發(fā)遵循著藥物結(jié)構(gòu)決定作用機(jī)制，從而決定臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)特征的規(guī)律。當(dāng)BsAb兩個(gè)靶點(diǎn)發(fā)生抗體-受體特異性物理結(jié)合后，其空間結(jié)構(gòu)、抗體-受體結(jié)合的發(fā)生順序（同時(shí)結(jié)合或依特定順序結(jié)合），或二個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合強(qiáng)度的不同，對其生物學(xué)效應(yīng)都可能產(chǎn)生明顯影響。

因此，BsAb的開發(fā)應(yīng)該遵循以下的思路：

（1）選擇靶點(diǎn)：在計(jì)劃開發(fā)BsAb之初，首先根據(jù)需解決的、未被滿足的臨床需求，在獲得充分的基礎(chǔ)研究信息，并明晰臨床問題的病理機(jī)制基礎(chǔ)上，在科學(xué)理論基礎(chǔ)上，精心尋找和選擇擬“組合”的目標(biāo)靶點(diǎn)；還需要關(guān)注兩種靶點(diǎn)較單靶點(diǎn)的作用優(yōu)勢、兩種靶點(diǎn)作用的貢獻(xiàn)及其比例關(guān)系。

（2）優(yōu)選結(jié)構(gòu)：明確該BsAb合理“組合”方式所期望發(fā)揮的功能，例如，通過同步抑制靶點(diǎn)A和靶點(diǎn)B，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞多條信號傳導(dǎo)通路的抑制，從而提高抗腫瘤療效，降低發(fā)生耐藥的幾率。同時(shí)根據(jù)所選擇的靶點(diǎn)、所期望發(fā)揮的功能，確定BsAb的發(fā)揮功能的方式，例如，兩個(gè)靶點(diǎn)是否需要同步結(jié)合，還是先后結(jié)合。

（3）以上述研究內(nèi)容為依據(jù)，進(jìn)一步對BsAb的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)，并且篩選出的確具備相應(yīng)優(yōu)勢和功能的BsAb，需要避免沒有充分依據(jù)的隨意組合。

總之，BsAb在研發(fā)之初，應(yīng)該本著以臨床價(jià)值為導(dǎo)向[2]的原則，以解決臨床亟待解決的問題為目標(biāo)，確定合理的研發(fā)立題，例如改善安全性，提高有效性，克服耐藥性等。在明確擬解決的臨床問題之后，開展以問題為導(dǎo)向的機(jī)制研究，并以此為基礎(chǔ)有針對性地精心設(shè)計(jì)BsAb，從而達(dá)到研發(fā)目的。

體外和/或體內(nèi)的非臨床藥效學(xué)研究結(jié)果是支持BsAb開發(fā)的重要科學(xué)依據(jù)，應(yīng)該高度重視開展相關(guān)的非臨床研究，以表明BsAb可以實(shí)現(xiàn)其在設(shè)計(jì)和開發(fā)之初，所提出的理論機(jī)制和目標(biāo)，進(jìn)一步支持BsAb的立題合理性。例如，通過非臨床研究證明，篩選出的BsAb對各靶點(diǎn)的親和力特點(diǎn)與其預(yù)期的靶點(diǎn)結(jié)合順序匹配；或者確定BsAb結(jié)合兩種靶點(diǎn)時(shí)，可以產(chǎn)生預(yù)期的協(xié)同作用，提供更好的抑瘤效果；或者提示BsAb較單抗的靶向性更高，從而可能改善脫靶所導(dǎo)致的安全性問題，等等。

2、以科學(xué)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)機(jī)制創(chuàng)新BsAb的結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，工藝難度大，因此BsAb的研發(fā)目的，一般是為了通過新的作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)單抗單藥，或兩個(gè)單抗聯(lián)合用藥，或單抗的復(fù)方制劑難以實(shí)現(xiàn)的臨床獲益。BsAb作用機(jī)制創(chuàng)新的方式包括但不限于：

（1）通過空間重排產(chǎn)生新的藥效。

通過BsAb同時(shí)結(jié)合兩個(gè)靶點(diǎn)，將其拉近，進(jìn)而啟動下一步生物學(xué)效應(yīng)。

（2）通過時(shí)間維度實(shí)現(xiàn)搭載運(yùn)輸功能。

利用BsAb其中一種靶點(diǎn)特異性轉(zhuǎn)運(yùn)另一特異性靶點(diǎn)的運(yùn)輸方式，被稱為“背負(fù)式運(yùn)輸”（Piggybackapproaches）方法。BsAb分子先通過一個(gè)結(jié)合臂結(jié)合一個(gè)靶點(diǎn)，再因此被置換到新的空間（比如通過組織屏障，或被內(nèi)吞入細(xì)胞），最后通過另一個(gè)結(jié)合臂結(jié)合第二個(gè)靶點(diǎn)，觸發(fā)下游反應(yīng)。如果第一個(gè)結(jié)合事件不發(fā)生，該BsAb接觸不到第二個(gè)靶點(diǎn)，也不會啟動下游反應(yīng)。

四、臨床研發(fā)中需要關(guān)注的問題

BsAb在遵循一般藥物研發(fā)原則及規(guī)律的基礎(chǔ)上，當(dāng)前建議關(guān)注以下問題：

1、首次人體臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)控制

創(chuàng)新藥首次人體（firstinhuman，F(xiàn)IH）臨床試驗(yàn)的安全性風(fēng)險(xiǎn)較高。BsAb的安全性風(fēng)險(xiǎn)，不完全等同于單靶點(diǎn)相關(guān)的安全性風(fēng)險(xiǎn)疊加，也不完全等同于單抗類藥物聯(lián)合用藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，因此在BsAb的FIH臨床試驗(yàn)中，應(yīng)該充分結(jié)合其結(jié)構(gòu)特征、作用機(jī)制、靶點(diǎn)相關(guān)的安全性特征和非臨床研究結(jié)果，以及同靶點(diǎn)產(chǎn)品（如果有的話）的安全性信息等，綜合對擬開發(fā)的BsAb安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析預(yù)判，制定臨床試驗(yàn)期間風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并且在臨床試驗(yàn)中嚴(yán)格執(zhí)行；同時(shí)科學(xué)和穩(wěn)妥地?cái)M定首次人體臨床試驗(yàn)的起始劑量、劑量爬坡的幅度與速度，合理地定義劑量限制毒性（Doselimitedtoxicity，DLT）。

2、最佳給藥策略

臨床藥理學(xué)研究是支持確定BsAb合理給藥方案的重要依據(jù)。BsAb的臨床藥理學(xué)研究應(yīng)與單克隆抗體和其他治療性蛋白產(chǎn)品的研究類似，但是藥效學(xué)評估通常需考慮到對每個(gè)靶點(diǎn)的結(jié)合與影響[3]。

BsAb可能以具有生物活性（例如，非結(jié)合形式）和非活性形式（例如，結(jié)合形式）的混合狀態(tài)存在[3]。此外，BsAb具有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，以不同方式介導(dǎo)臨床療效，因此，選擇BsAb的最佳給藥策略需要考慮與兩個(gè)靶點(diǎn)相關(guān)的靶標(biāo)結(jié)合，以及復(fù)雜結(jié)合動力學(xué)對療效安全性的影響。例如，當(dāng)BsAb的功能是橋接兩個(gè)靶細(xì)胞，需要同時(shí)結(jié)合兩個(gè)靶細(xì)胞才能發(fā)揮療效時(shí)，形成的三分子復(fù)合體可能使劑量/暴露-反應(yīng)關(guān)系進(jìn)一步復(fù)雜化。

在設(shè)計(jì)BsAb最佳給藥方案以實(shí)現(xiàn)獲益/風(fēng)險(xiǎn)最大化時(shí)，動態(tài)表征暴露/靶點(diǎn)相互作用與有效性及安全性之間的關(guān)系至關(guān)重要。BsAb最佳給藥策略的選擇，應(yīng)該是基于對藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)和同靶點(diǎn)分子的藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床安全性、有效性數(shù)據(jù)以及暴露-響應(yīng)關(guān)系（如果有）的綜合評估。

通過早期劑量爬坡研究可以獲得藥物的安全劑量范圍，通常后續(xù)目標(biāo)給藥方案會在其安全劑量范圍內(nèi)進(jìn)行研究和選擇。由于BsAb的結(jié)構(gòu)特征和作用特點(diǎn)具有多樣性和復(fù)雜性，往往難以通過有限的劑量爬坡研究數(shù)據(jù)，僅以安全性耐受性作為單一的考量維度，來確定其最佳給藥策略。因此，建議必要時(shí)，在安全劑量范圍內(nèi)可以選用不少于2個(gè)候選給藥方案進(jìn)行擴(kuò)展的劑量探索研究，為確定后續(xù)研究的最佳推薦劑量和給藥方案提供重要依據(jù)。

鼓勵(lì)申請人在臨床研發(fā)期間與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就劑量選擇問題進(jìn)行討論。鼓勵(lì)申請人開拓思維，將最佳給藥策略的探索，與藥物的臨床研究更好地融合。例如，通過早期研究篩選出X劑量和Y劑量作為候選給藥劑量，擬開發(fā)的適應(yīng)癥I是一種無標(biāo)準(zhǔn)治療、難治、罕見的腫瘤，此前已有研究數(shù)據(jù)表明有關(guān)的單抗治療未取得顯著療效，此時(shí)可以考慮在適應(yīng)癥I中開展X劑量對比Y劑量的小規(guī)模對照研究。如果結(jié)果表明X劑量在風(fēng)險(xiǎn)獲益比方面更有優(yōu)勢，且X劑量組的療效明顯優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)時(shí)，此時(shí)可以停止Y劑量組，進(jìn)一步擴(kuò)展X劑量組，并且與監(jiān)管機(jī)構(gòu)探討以前期小規(guī)模對照研究中X劑量組數(shù)據(jù)，和后續(xù)擴(kuò)展X劑量組的數(shù)據(jù)共同組成支持上市的研究數(shù)據(jù)的可行性。

3、臨床試驗(yàn)印證研發(fā)立題

BsAb的開發(fā)目的，通常是解決有關(guān)單抗無法解決的臨床問題，例如，通過BsAb解決患者對單抗藥物的原發(fā)/繼發(fā)耐藥；再如，通過BsAb獲得比單抗更優(yōu)的有效性和/或安全性。因此建議研發(fā)期間注意充分發(fā)掘BsAb較單抗產(chǎn)品、單抗聯(lián)合用藥的臨床優(yōu)勢。BsAb的臨床試驗(yàn)應(yīng)該注意體現(xiàn)對其立題依據(jù)和初衷的印證。

BsAb的關(guān)鍵研究設(shè)計(jì)可參考對腫瘤藥物研發(fā)的一般原則，在采用對照研究設(shè)計(jì)時(shí)，原則上應(yīng)選擇最優(yōu)（即反映臨床實(shí)踐中目標(biāo)患者的最佳治療選擇）的標(biāo)準(zhǔn)治療（standardofcare，SOC）為對照[2]。

如果擬定的研發(fā)立題為提高現(xiàn)有治療的有效性：

情形一，相同適應(yīng)癥的當(dāng)前最優(yōu)SOC中已經(jīng)包含BsAb中任一相同靶點(diǎn)單抗單藥或者聯(lián)合用藥，則在隨機(jī)對照研究中應(yīng)選擇含該單抗的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（單藥或者聯(lián)合用藥）作為對照藥。

情形二，擬開發(fā)的適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)治療方案中不包含BsAb的任一靶點(diǎn)已經(jīng)成藥的單抗，或已有數(shù)據(jù)表明其中任一同靶點(diǎn)單抗單藥，或者兩個(gè)靶點(diǎn)的單抗聯(lián)合治療均無顯著有效性，則無需開展與有關(guān)單抗單藥或單抗聯(lián)合治療的對照“析因”研究以提供BsAb設(shè)計(jì)的合理性；在采用對照研究設(shè)計(jì)的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中可以采用當(dāng)前的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)治療為對照。

情形三，如果擬開發(fā)的適應(yīng)癥，是對BsAb中某一相同靶點(diǎn)的單抗治療耐藥/難治人群，則可以選擇在該單抗治療失敗人群中開展與后一線的標(biāo)準(zhǔn)治療（或在無標(biāo)準(zhǔn)治療的情況下，選擇最佳支持治療/安慰劑）對照的研究。

由于BsAb的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，使其具有更加獨(dú)特的作用機(jī)制，工藝也更為復(fù)雜，也可能導(dǎo)致更多潛在的單藥或者聯(lián)合用藥的安全性問題。因此，在開發(fā)BsAb時(shí)，除非通過BsAb的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生新的機(jī)制（例如，通過BsAb實(shí)現(xiàn)“背負(fù)式運(yùn)輸”）；否則，如果其中任一靶點(diǎn)具備單抗成藥性時(shí)，可能需要謹(jǐn)慎考慮開發(fā)BsAb的必要性及合理性。

總之，BsAb的臨床研究過程中，既要根據(jù)抗腫瘤藥物臨床研發(fā)的一般要求，合理選擇對照藥，同時(shí)還要印證其研發(fā)立題，即BsAb實(shí)現(xiàn)了有關(guān)單抗或單抗聯(lián)合用藥未能實(shí)現(xiàn)的功能，且該功能可以為患者帶來有價(jià)值的臨床獲益。

4、免疫原性

BsAb藥物作為一種外源性蛋白，進(jìn)入機(jī)體后可能引起機(jī)體免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗藥抗體（anti-drugantibody,ADA）。與其他治療性蛋白類似，抗體藥物的免疫原性與藥物（如結(jié)構(gòu)中存在T細(xì)胞和/或B細(xì)胞表位、與內(nèi)源性蛋白的同源性等）、患者機(jī)體（如基因組、疾病狀態(tài)、免疫狀態(tài)等）和治療方式（如給藥途徑、劑量強(qiáng)度或密度以及合并用藥）等因素相關(guān)[4,5]。此外，BsAb藥物的免疫原性也可能與其在體內(nèi)形成的免疫復(fù)合物或者發(fā)生表位擴(kuò)張（即對BsAb最初的免疫原性，可能會降低機(jī)體對原來可被耐受的免疫原性抗原的耐受程度）有關(guān)。

免疫原性對于BsAb的安全性與有效性的影響作用不容忽視。BsAb具有多個(gè)結(jié)構(gòu)域，可以不同的方式介導(dǎo)臨床療效。對某一個(gè)結(jié)構(gòu)域的免疫反應(yīng)可能會影響另外一個(gè)結(jié)構(gòu)域的功能，進(jìn)而可能影響藥物的安全性與/或有效性。建議：在開展臨床研究前就進(jìn)行產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評估，并且準(zhǔn)備相應(yīng)的管理計(jì)劃；在研發(fā)過程中，整合臨床PK、PD和安全性數(shù)據(jù)，全面評估免疫原性的影響。

當(dāng)檢測機(jī)體對BsAb的免疫原性時(shí)，可能需要采用或者開發(fā)多種檢測方法來測定對BsAb不同結(jié)構(gòu)域的免疫反應(yīng)。根據(jù)免疫原性風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果，為了揭示某一個(gè)特異性結(jié)構(gòu)域的免疫原性的臨床影響，還可以考慮額外開展域特異性試驗(yàn)。可以基于免疫原性風(fēng)險(xiǎn)、藥物的研發(fā)階段以及藥物的作用機(jī)理，評估開展免疫原性域特異性試驗(yàn)的必要性。

對于BsAb或其他多功能結(jié)構(gòu)域蛋白藥物免疫原性檢測和評估，可參考《藥物免疫原性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]；并基于免疫原性風(fēng)險(xiǎn)制定免疫原性研究策略。

5、生物標(biāo)志物的開發(fā)

生物標(biāo)志物的開發(fā)和應(yīng)用策略應(yīng)該根據(jù)雙靶點(diǎn)或者多靶點(diǎn)蛋白藥物的作用機(jī)制、靶點(diǎn)之間的生物學(xué)關(guān)系和臨床意義（預(yù)測和預(yù)后價(jià)值等）進(jìn)行具體設(shè)計(jì)。對于BsAb，如果只有一個(gè)靶點(diǎn)具有患者選擇或分層意義，那么可以參考單靶點(diǎn)藥物研發(fā)過程中生物標(biāo)志物的開發(fā)和應(yīng)用策略。如果兩個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)都具有患者選擇或者分層意義，那么應(yīng)該根據(jù)靶點(diǎn)之間是協(xié)同或互補(bǔ)的生物學(xué)關(guān)系，考慮是否需要設(shè)計(jì)組合入組條件和組合生物標(biāo)志物開發(fā)策略，并且依據(jù)臨床前及早期臨床數(shù)據(jù)判斷組合策略的必要性。

由于BsAb具有獨(dú)特的作用機(jī)制，且考慮到靶點(diǎn)之間的生物學(xué)相互作用，生物標(biāo)志物的選擇和使用，以及具有預(yù)測/分層意義的陽性判斷值的確定，可能都會與單靶點(diǎn)藥物有所不同，因此需要依據(jù)新的臨床前及早期臨床研究數(shù)據(jù)重新進(jìn)行確定。

五、總結(jié)

BsAb不同于有關(guān)單抗的單一靶向性，可以通過結(jié)合不同表位，起到激發(fā)導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)等特殊的生物學(xué)功能，解決單抗不能解決的治療問題，為患者帶來單抗治療所不具備的臨床獲益。因此，在其臨床研發(fā)過程中，除了遵循抗腫瘤藥物一般研發(fā)規(guī)律以外，還應(yīng)該注重以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以結(jié)構(gòu)和機(jī)制特征為基礎(chǔ)，合理地確定研發(fā)立題，并且在研發(fā)過程中，深入探索、分析和明確BsAb的臨床優(yōu)勢。