一 、發(fā)病原因
原發(fā)性：病因不明，但可以確定與遺傳、免疫、性激素、病毒感染等因素有關(guān)。
1、遺傳
HLAB8、DR3基因頻率高，與種族相關(guān)。
(1)組織相容性抗原：
在對免疫遺傳的研究測定中，醫(yī)學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原中， HLA — DR3 、 B8 與干燥綜合征密切相關(guān)，且這種相關(guān)又因種族的不同而不同。據(jù)報(bào)道在西歐白人干燥綜合征中與HLA-B8、DR3、DRW52相關(guān)，在希臘則與HLA-DR5相關(guān)，在日本則與HLA-DR53相關(guān)，我國干燥綜合征與HLA-DR8相關(guān)。男性患者則與DRW52相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)HLA基因與干燥綜合征自身抗體的產(chǎn)生和臨床表現(xiàn)也有相關(guān)性，如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥綜合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗體，臨床癥狀較重，且都有血管炎的表現(xiàn)。這些均說明某些Ⅱ類HLA基因可能為干燥綜合征易感性遺傳標(biāo)記，它們在干燥綜合征的發(fā)病、臨床表現(xiàn)與疾病持續(xù)中都起了重要作用。然而在非干燥綜合征的健康人群中有相當(dāng)一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此，遺傳的基礎(chǔ)僅是干燥綜合征病因之一，尚需同時(shí)有其他因素參與方能造成干燥綜合征的發(fā)病。
(2)家族史：
干燥綜合征患者中有姐妹、母女同時(shí)患病者，這也提示了本病的病因中有遺傳因素。
2.病毒
如EB病毒、皰疹病毒6型、巨細(xì)胞病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等。
(1)Epstein-Barr(EB)病毒：
它是一種常見的感染人的皰疹病毒。有激活B細(xì)胞高度增殖的性能，表現(xiàn)為高球蛋白血癥，可轉(zhuǎn)變成B淋巴細(xì)胞腫瘤。醫(yī)學(xué)家在原發(fā)性干燥綜 合征患者的涎腺、淚腺、腎臟標(biāo)本中檢測出 EB病毒及其 DNA 基因，說明在干燥綜合征患者體內(nèi)EB病毒處于活躍復(fù)制狀態(tài)，它不斷激活B細(xì)胞增殖、分化，使疾病纏綿延續(xù);另有一些學(xué)者從正常人的唾液腺活檢標(biāo)本中也測到EB病毒的DNA，因此認(rèn)為以EB病毒作為本病病因是值得懷疑的。
(2)逆轉(zhuǎn)錄病毒：
屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出現(xiàn)口干、腮腺腫大等干燥綜合征樣癥狀，且30%的干燥綜合征患者血清中測到了對HIV成分P24gag蛋白的抗體;在HTLV-1(人T淋巴細(xì)胞白血病病毒，為另一種逆轉(zhuǎn)錄病毒)感染者亦出現(xiàn)干燥綜合征樣癥狀，因此有人認(rèn)為HIV感染可能是干燥綜合征的病因。然而HIV患者雖有口、眼干燥，但血清中不具有抗SSA、SSB抗體，它們與HLA-DR3無關(guān)。另外，部分SLE患者血清中也出現(xiàn)抗P24抗體，故不能說明HIV或HTLV-1是干燥綜合征的直接病因。
3、免疫因素
患者抑制性T細(xì)胞減少，及有抗SSA、SSB等抗體。
干燥綜合征病人體內(nèi)可檢測出多種自身抗體如抗核抗體、類風(fēng)濕因子、抗 RNP 抗體、抗 SSA抗體、抗 SSB 抗體及高球蛋白血癥，反映了 B 淋巴細(xì)胞本身的功能 高度亢進(jìn)和 T 淋巴細(xì)胞抑制功能低下。另外，本病 T 淋巴細(xì)胞亞群的變化即抑制性 T 細(xì) 胞減少，反映了細(xì)胞免疫的異常。
4.性激素
干燥綜合征患者體內(nèi)雌激素水平升高，推測與雌激素升高相關(guān)。這個(gè)病因小兒較少見。
繼發(fā)性
繼發(fā)于其他自身免疫性疾病，常繼發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，紅斑狼瘡，多發(fā)性肌炎，結(jié)節(jié)性動脈炎等。見于口干、眼干及其他結(jié)締組織病并存的病例。
二 、發(fā)病機(jī)制
病理機(jī)制主要是由于自身免疫的過度應(yīng)答反應(yīng)，造成外分泌腺體大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，使腺體細(xì)胞破壞、功能喪失，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀。
1.細(xì)胞免疫
(1)淋巴細(xì)胞：
①外周血：
淋巴細(xì)胞總數(shù)及T淋巴細(xì)胞CD4 和CD8 亞群的數(shù)目、比值在70%～80%的干燥綜合征患者是正常，但它們的功能可能存在著異常。也有人報(bào)道顯示CD8 是減低的。CD8 中有抑制功能的T細(xì)胞數(shù)目減少，造成B細(xì)胞大量增殖。CD5 B標(biāo)記的淋巴細(xì)胞在于燥綜合征中增高達(dá)30%～40%(正常人僅為15%～25%)，這種細(xì)胞屬分化不良或不完全成熟的細(xì)胞，它們自發(fā)分泌IgM-RF和抗單鏈DNA抗體(抗SS-DNA抗體)。因此干燥綜合征周圍血中的T、B淋巴細(xì)胞存在著明顯的分化、成熟及功能異常。
②唇腺中：
在唇小涎腺組織間質(zhì)內(nèi)可以見到大量淋巴細(xì)胞聚集成灶，其中以T細(xì)胞為主，T細(xì)胞中又以具有活化標(biāo)記的4B4 /CD45RO 的T輔助細(xì)胞占優(yōu)勢。4B4 細(xì)胞是一種被活化后有輔助記憶功能的T細(xì)胞。唇腺中大部分的細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞都表達(dá)了HLA-DR分子，進(jìn)一步說明在干燥綜合征唇腺組織內(nèi)T、B細(xì)胞和導(dǎo)管上皮細(xì)胞均被活化。在干燥綜合征的眼結(jié)膜的小淚腺組織中看到了完全相同的變化。
③一定周齡的NZB/NZW小鼠唾液腺導(dǎo)管有大量淋巴細(xì)胞浸潤
并出現(xiàn)一系列自身免疫現(xiàn)象，認(rèn)為這種小鼠存在一種原發(fā)的β細(xì)胞過度反應(yīng)，為多克隆性質(zhì)，直接針對多種自身與非自身抗原決定簇，產(chǎn)生多種自身抗體和免疫復(fù)合物，包括對抑制性T細(xì)胞抗體的產(chǎn)生，使其功能缺陷，并延續(xù)β細(xì)胞的過度反應(yīng)而發(fā)病。人類的SS可能有類似的發(fā)病機(jī)制。已證明人類SS患者小唾液腺中的小淋巴細(xì)胞灶，主要由β細(xì)胞與漿細(xì)胞組成，而較大病變主要中央由T細(xì)胞浸潤組成，周邊區(qū)為β細(xì)胞與漿細(xì)胞。T細(xì)胞中TH亞群占優(yōu)勢，病變早期是抗原識別與/或移行至病變區(qū)的β細(xì)胞與漿細(xì)胞引起的組織損傷。其機(jī)制可能是抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞毒反應(yīng)或產(chǎn)生了細(xì)胞毒抗體，通過淋巴細(xì)胞趨化因子等使T細(xì)胞在病變積聚。
(2)自然殺傷細(xì)胞：
自然殺傷細(xì)胞是一組體積極大的淋巴細(xì)胞。在干燥綜合征外周血中自然殺傷細(xì)胞數(shù)目正常，但功能下降，在其外分泌腺體(唇腺)的單核細(xì)胞浸潤病灶中缺乏這類細(xì)胞。
2.體液免疫
干燥綜合征患者突出表現(xiàn)是高球蛋白血癥和多種自身抗體，反映了其B淋巴細(xì)胞功能高度亢進(jìn)和T淋巴細(xì)胞抑制功能的低下。
(1)高球蛋白血癥(hyperglobulinemia)：
95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆狀。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG增高最多見，IgM或IgA也不少見。也可呈單克隆性增高。少數(shù)患者尿中可以出現(xiàn)κ或λ鏈片段。干燥綜合征的高球蛋白血癥較其他結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎更為突出。同時(shí)在唇腺的局部組織中B淋巴細(xì)胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。
(2)自身抗體：
由于B淋巴細(xì)胞多克隆的增殖，因此本病可產(chǎn)生多種自身抗體。
①抗SSA(Ro)抗體和抗SSB(La)抗體：
它們與干燥綜合征密切相關(guān)，也可出現(xiàn)在部分系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，均屬IgG型。抗SSA抗體識別的抗原為細(xì)胞漿內(nèi)的小RNA(hy5RNA)相連的60kD和52kD的蛋白質(zhì)成分。這兩種蛋白都屬于核糖核蛋白復(fù)合物。對52kD起作用的抗體80%來自干燥綜合征血清，對60kD起作用的抗體往往來自SLE。約85%干燥綜合征同時(shí)具有對52kD和60kD起反應(yīng)的抗體。抗SSB抗體識別的為47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白是不同的細(xì)胞內(nèi)成分。凡有抗SSB抗體者都同時(shí)有抗SSA抗體。這是因?yàn)镾SB分子和SSA連接在一起。SSB的RNA可能和多種蛋白相連，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗體對干燥綜合征的診斷起了極大的作用。
②類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)：
RF是具有和IgG-FC段相結(jié)合性能的自身抗體，它出現(xiàn)在干燥綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫病。在干燥綜合征中IgM-RF陽性率約占50%，低于RA(70%)，高于SLE(30%)。在我們的干燥綜合征病例中RF陽性率占90%以上。IgM-RF也可出現(xiàn)于一些腫瘤、感染等非風(fēng)濕病。在此它只代表了人體免疫失調(diào)，而無特異性。
③其他：
抗心磷脂抗體(ACA)(25%)，抗線粒體抗體(20%)，低滴度的抗雙鏈DNA抗體(抗ds-DNA抗體)(10%)，抗RNP抗體等。
④抗器官抗體：
干燥綜合征患者還可出現(xiàn)抗腮腺導(dǎo)管抗體、抗甲狀腺抗體、抗胃體細(xì)胞抗體等。
(3)免疫復(fù)合物：
大約80%的干燥綜合征有循環(huán)免疫復(fù)合物，它們是有大量自身抗體和抗原結(jié)合形成并因網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除功能障礙所致。血清冷球蛋白出現(xiàn)，往往代表著有腺體外的損害。
(4)細(xì)胞因子：
干燥綜合征周圍血淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清內(nèi)各個(gè)細(xì)胞因子水平均無明顯異常。另有學(xué)者報(bào)道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮細(xì)胞及單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表達(dá)。提示細(xì)胞因子參與了干燥綜合征局部、唇腺炎的發(fā)病過程。
(5)免疫功能異常，
周圍血中的T、B淋巴細(xì)胞存在著明顯的分化、成熟、功能的異常。干燥綜合征的動物模型有胸腺的過早衰退，抑制性T淋巴細(xì)胞功能下降，而B淋巴細(xì)胞功能亢進(jìn)出現(xiàn)多種自身抗體，產(chǎn)生免疫損害。人的干燥綜合征可能有類似發(fā)病機(jī)制。
3.病理
由于自身免疫的過度應(yīng)答反應(yīng)，造成外分泌腺體大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤及組織細(xì)胞增生，取代了腺泡。使腺體細(xì)胞破壞、功能喪失，從而出現(xiàn)一系列臨床癥狀。
肉眼見腺體彌漫性腫大或呈結(jié)節(jié)狀包塊，剖面呈灰白色，彌漫性者腺小葉界限清楚;結(jié)節(jié)狀包塊者腺小葉界限不清，但仔細(xì)觀察仍可辨認(rèn)。
光鏡見各腺小葉病變程度不一。病變從小葉中心開始，早期在腺泡之間有淋巴細(xì)胞浸潤，使腺泡分開。病變嚴(yán)重時(shí)，小葉內(nèi)腺泡破壞，而為淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞所取代，有時(shí)可形成淋巴濾泡，但小葉仍保留外形。小葉內(nèi)導(dǎo)管增生，形成“上皮島”，約有半數(shù)出現(xiàn)。小葉內(nèi)導(dǎo)管增生擴(kuò)張，有時(shí)形成囊腔。有時(shí)見大導(dǎo)管擴(kuò)張，管腔外形不整，有的大導(dǎo)管部分上皮脫落，周圍結(jié)締組織水腫。
電鏡下見肌上皮細(xì)胞變形收縮，肌微絲溶解。基膜部分明顯增厚，呈絮狀或顆粒狀，可能是免疫復(fù)合物在基膜的沉積，排泄管周圍膠原纖維斷裂、溶解，基膜也有不均勻增厚。
(1) 以淚腺
唾液腺病變?yōu)橹鳌Ｉ贁?shù)患者可有惡性變。淋巴細(xì)胞異常增生，可發(fā)展成惡性淋巴瘤;上皮異常增生可發(fā)展成癌。有人把唾液腺、淚腺以外組織中出現(xiàn)大量的淋巴細(xì)胞浸潤稱之為假性淋巴瘤。
(2)血管炎
由冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥或免疫復(fù)合物沉積所致。是本病并發(fā)腎小球腎炎、周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、皮疹、雷諾現(xiàn)象的病理基礎(chǔ)。
