一、發(fā)病原因

　　內(nèi)分泌系統(tǒng)中，甲狀腺、腎上腺、甲狀旁腺早期可見增生和腺瘤，性腺早期增生，繼以萎縮，晚期甲狀腺、腎上腺亦萎縮。胸腺呈現(xiàn)持久性增大。內(nèi)臟中心、肝、胰、胃、肺、脾等皆巨大，腸增長，淋巴組織增生。

　　骨骼系統(tǒng)病變明顯，有下列特征：巨人癥的長骨增長和增粗，肢端肥大癥的長骨骨骺增寬，外生骨疣。顱骨、鼻竇二者皆增大，巨人癥患者為全面性增大，肢端肥大癥者顱骨增厚，顴骨、枕骨隆突增厚增大，下頜骨明顯向前下方伸長。脊柱骨軟骨增生，骨膜骨化，骨質(zhì)疏松，引起脊椎骨楔狀畸形，腰椎前突與胸椎后突而發(fā)生佝僂，指(趾)端增粗肥大。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　肢端肥大癥和巨人癥幾乎均繼發(fā)于垂體腺瘤，但其發(fā)病機(jī)制并不完全清楚。GH瘤是原發(fā)于垂體本身的改變，還是繼發(fā)于下丘腦功能調(diào)節(jié)失常，即由GHRH分泌增多所致未完全定論，但多數(shù)證據(jù)支持大多數(shù)肢端肥大癥和巨人癥是原發(fā)于腦垂體病變。理由是腺瘤外的垂體組織無病理性增生;GH瘤患者血中GHRH是減低的;無睡眠時(shí)的GH分泌峰和GH水平不被葡萄糖負(fù)荷所抑制;對應(yīng)激刺激也無GH分泌反應(yīng);垂體GH瘤呈不同程度的功能自主性，最近在40%GH瘤中發(fā)現(xiàn)鳥嘌呤核苷調(diào)節(jié)蛋白有遺傳性點(diǎn)突變，這將導(dǎo)致GH的自主性分泌和細(xì)胞生長，成功地切除GH瘤后，GH動力學(xué)恢復(fù)正常。懷疑下丘腦性異常引起GH瘤的依據(jù)是：在正常情況下，多巴胺和其增效劑(如溴隱停、阿撲嗎啡)是刺激GH分泌，但在70%～80%的GH瘤患者，這些藥物卻抑制GH分泌，提示有中樞性缺陷，但尚不能確定是原發(fā)于中樞性缺陷，還是由于GH自主分泌的結(jié)果。GHRH分泌增多導(dǎo)致的肢端肥大癥或巨人癥是罕見的，異源性GH分泌過多有少數(shù)報(bào)道，可見于支氣管或胸腺類癌、胰島細(xì)胞瘤、肺燕麥細(xì)胞癌、甲狀腺髓樣癌、下丘腦神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤等，它們最可能分泌的是GHRH，有的也可能同時(shí)分泌GH。

　　垂體生長激素腺瘤個體差異較大。在不同的患者，腫瘤的體積、細(xì)胞的病理學(xué)特點(diǎn)都可能有明顯的差別。有些腺瘤除分泌生長激素外，還可能同時(shí)分泌其他腺垂體激素。一般情況下，垂體腺瘤在起源上多為單克隆源性，但在極少數(shù)患者，可能會存在起源上相互獨(dú)立的生長激素腺瘤。

　　肢端肥大癥患者的病程一般較長，大多數(shù)垂體腺瘤在得到診斷時(shí)，其直徑已大于10mm，約有1/3的腫瘤患者可有向上和(或)向四周的蝶鞍外擴(kuò)張，約1/3為微腺瘤。30%～40%的垂體腫瘤向周圍組織局部或彌漫性地浸潤生長，特別是向硬腦膜和骨骼浸潤。在生長激素細(xì)胞腺瘤中，約有60%為嗜酸性腺瘤，其他為嫌色細(xì)胞瘤。電鏡顯示腺瘤細(xì)胞可有不同數(shù)量的分泌顆粒，其數(shù)量反映細(xì)胞內(nèi)激素合成與釋放之間的動態(tài)平衡。這些腺瘤的分泌顆粒可以致密或稀疏，但從臨床表現(xiàn)上難以區(qū)分這兩類腫瘤。在異位生長激素釋放激素腫瘤所造成的肢端肥大癥病例中，常可發(fā)現(xiàn)垂體的生長激素細(xì)胞增生，另外也有腺瘤形成的報(bào)道。

　　肢端肥大癥患者的垂體腺瘤以分泌生長激素為主，但也可能同時(shí)分泌其他腺垂體激素，造成兩種或更多種腺垂體激素高分泌的表現(xiàn)。在肢端肥大癥患者中，將近2/3的患者的垂體腺瘤只分泌生長激素，這些腺瘤細(xì)胞胞漿中的生長激素分泌顆粒可表現(xiàn)為致密或稀疏。

　　研究發(fā)現(xiàn)，分泌顆粒致密的腫瘤生長緩慢，臨床癥狀常不明顯，而分泌顆粒稀疏的腫瘤發(fā)展迅速，常呈浸潤性。相當(dāng)數(shù)量的肢端肥大癥患者的腺瘤由生長激素分泌細(xì)胞和催乳素分泌細(xì)胞混合而成，可同時(shí)合成和分泌生長激素和催乳素，運(yùn)用免疫組化方法，可在生長激素腺瘤細(xì)胞之間發(fā)現(xiàn)含有分泌催乳素的細(xì)胞。也有些腺瘤的瘤細(xì)胞形態(tài)單一，由同一種細(xì)胞組成，但它能同時(shí)分泌生長激素和催乳素。另有一些腺瘤來源于嗜酸性干細(xì)胞，即由分泌生長激素的細(xì)胞和分泌催乳素的細(xì)胞的共同的前體細(xì)胞發(fā)展而成，這類腺瘤的細(xì)胞分化程度較低，腫瘤生長迅速，多為浸潤性，但肢端肥大癥的臨床表現(xiàn)常不明顯。

　　在正常狀態(tài)下，生長激素在成人由腺垂體分泌，其激素釋放呈脈沖式，并受多種神經(jīng)內(nèi)分泌因素調(diào)節(jié)，年齡、性別、睡眠、營養(yǎng)等也可影響其分泌。空腹生長激素釋放要高于攝入食物后，睡眠時(shí)生長激素的釋放也增加。生長激素分泌受雙重調(diào)節(jié)，下丘腦生長激素釋放激素可刺激生長激素分泌，而下丘腦生長抑素則抑制生長激素的分泌。在營養(yǎng)狀況良好時(shí)，正常人合成的IGF-Ⅰ主要依賴于生長激素的分泌，而生長激素與IGF-Ⅰ又通過對下丘腦和垂體水平的負(fù)反饋來抑制生長激素的分泌。

　　垂體生長激素腺瘤在分泌生長激素的節(jié)律上也有變化，表現(xiàn)為晝夜節(jié)律喪失，1天中任何時(shí)間都能測到血中生長激素的水平。多數(shù)患者生長激素的峰值在清晨4時(shí)，谷值在下午16時(shí)，有些患者甚至1天內(nèi)出現(xiàn)多次分泌高峰。經(jīng)治療后，生長激素的分泌節(jié)律可以得到恢復(fù)

　　據(jù)報(bào)道，胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)與多種腫瘤的細(xì)胞增殖有關(guān)，Koyoyama等運(yùn)用原位雜交方法，發(fā)現(xiàn)在垂體腺瘤中存在大量IGF-Ⅱ的mRNA，說明IGF-Ⅱ在垂體腺瘤中有高表達(dá)，提示其與腺瘤的生成可能有關(guān)。