腎病綜合征疾病病因

(一)發病原因

　　一般來說，凡能引起腎小球濾過膜損傷的因素都可以導致腎病綜合征。根據病因可將其分為原發性和繼發性，前者之診斷主要依靠排除繼發性腎病綜合征。原發性腎病綜合征病因不明，研究結果提示免疫機制，尤其是細胞免疫變化可能和發病有關，此外脂代謝紊亂、凝血因子的變化及大量蛋白尿亦參與本病的發生。繼發性腎病綜合征常見病因有以下幾類。

　　1.感染 細菌感染，見于鏈球菌感染后腎炎、細菌性心內膜炎、分流腎炎、麻風、梅毒、結核、慢性腎盂腎炎伴反流性腎病等;病毒感染見于乙型肝炎、巨細胞病毒、傳染性單核細胞增多癥、人類免疫缺陷病毒;寄生蟲感染見于瘧原蟲、弓形蟲病、蠕蟲、血吸蟲病、絲蟲病。

　　2.藥物或中毒、過敏 有機或無機汞、有機金及銀、青霉胺、二醋嗎啡、丙磺舒、非甾體抗炎藥、三甲雙酮等藥物;蜂蟄、蛇毒;花粉、疫苗、抗毒素等過敏。

　　3.腫瘤 肺、胃、結腸、乳腺、卵巢、甲狀腺等腫瘤，白血病及淋巴瘤，Willm瘤等。

　　4.系統性疾病 系統性紅斑狼瘡、混合性結締組織病、皮肌炎、舍格倫綜合征、過敏性紫癜、淀粉樣變等。

　　5.代謝性疾病 糖尿病、甲狀腺疾病。

　　6.遺傳性疾病 先天性腎病綜合征、Alport綜合征、Fabry病、鐮狀細胞貧血、指甲-臏骨綜合征、脂肪營養不良、家族性腎綜等。

　　7.其他 子癇、移植腎慢性排異、惡性腎硬化、腎動脈狹窄等。

　　在我國繼發性腎病綜合征中，以系統性紅斑狼瘡、糖尿病腎病、過敏性紫癜最為常見。此處重點介紹原發性腎病綜合征。

　　兒童患者原發性腎病綜合征常見的病理組織學改變是以微小病變型為主。成人則主要是局灶節段性腎炎、膜型腎病和微小病變型。

　　近年來成人腎病綜合征病因有明顯變遷，1970～1980年期間膜型腎病是最常見原因，其次是微小病變腎病和局灶節段性腎小球硬化。有人認為局灶節段性腎小球硬化不應發生腎病綜合征，但臨床腎活檢證實，局灶節段性腎小球硬化超過了膜型腎病。Mark等報道，1976～1979年膜型腎病占36%，微小病變為23%，局灶節段性硬化(FSGS)占15%。而1995～1997年FSGS已是腎病綜合征主要病因，占35%。他們還發現在1995～1997年組中在黑人腎病綜合征FSGS占50%，而且67%的年齡在45歲以內。微小病變腎病綜合征呈減少趨勢，膜增殖性腎炎也呈減少趨勢，而系膜IgA腎病則逐年增加。資料顯示年齡在44歲以上病例中有10%AL淀粉樣腎病，但未能證實為多發性骨髓瘤和副球蛋白血癥。

　　(二)發病機制

　　原發性腎病綜合征由于其病理類型不同，發病機制也不盡相同。

　　1.腎病綜合征常見的幾種病理類型

　　(1)微小病變(MCNS)：光鏡下腎小球基本正常，偶見上皮細胞腫脹，輕微的系膜細胞增生。免疫熒光無陽性發現，偶可見微量免疫球蛋白和補體C3的沉積。電鏡下足突廣泛融合消失，伴上皮細胞空泡變性、微絨毛形成，無電子致密物沉積。是小兒腎病綜合征最常見的病理類型。

　　(2)系膜增生性腎炎(MSPGN)：彌漫性腎小球系膜細胞增生伴基質增多為本病特征性改變。光鏡下腎小球系膜細胞增殖，每個系膜區系膜細胞在3個以上。系膜基質增多，重度病變系膜基質擴張壓迫局部毛細血管襻，導致管腔狹窄，小動脈透明變性，部分可發展為局灶節段性腎小球硬化，可出現間質炎性細胞浸潤及纖維化，腎小管萎縮，腎血管一般正常。電鏡下可見系膜細胞增生及基質增多，重癥可見節段性系膜插入。系膜區內皮下可見電子致密物沉積。重度蛋白尿可見臟層上皮細胞腫脹及輕中不等的足突融合。系膜區可有IgG、IgM和(或)補體C3沉積。

　　(3)局灶節段性腎小球硬化(FSGS)：特征為局灶損害，影響少數腎小球(局灶)及腎小球的局部(節段)。起始于近髓質的腎小球受累，輕者僅累及數個毛細血管襻區，重者波及大部分腎小球，病變呈均勻一致的無細胞或細胞極少的透明變性物質，嚴重見球囊粘連。另一種為局灶性全腎小球硬化。受累腎單位的腎小管上皮細胞常萎縮，周圍基質見細胞浸潤，纖維化。電鏡下顯示大部分腎小球或全部腎小球足突融合，上皮細胞及其足突與基底膜脫離為本病早期病變，內皮細胞和系膜處有電子致密物沉積。免疫熒光檢查在硬化區見IgM及C3呈不規則、團狀、結節狀沉積。無病變的腎小球呈陰性或彌漫IgM、C3沉積，IgA、IgG少見。

　　(4)膜增殖性腎炎(MPGN)：也稱系膜毛細血管性腎炎。病理改變以系膜細胞增殖、毛細血管襻增厚及基底膜的雙軌為主要特點。彌漫性系膜細胞增殖，增殖的系膜基質插入內皮與基膜之間，基膜出現雙軌改變。依電子致密物沉積部位將MPGN分為Ⅲ型。Ⅰ型內皮下及系膜區均有電子致密物，免疫熒光檢查可見IgG、IgM、C3、C4沿基底膜沉積;Ⅱ型基底膜內條帶狀電子致密物，免疫熒光檢查以C3沉著為主，免疫球蛋白較少見;Ⅲ型內皮下，上皮下及系膜區均有電子致密物，免疫熒光檢查以C3沉著為主，伴或不伴有IgG、IgM沉著。常伴有間質單核細胞浸潤、纖維化及腎小管萎縮。

　　(5)膜性腎病(MN)：光鏡下可見毛細血管壁增厚，腎小球基膜外上皮細胞下免疫復合物沉積，基膜上有多個細小釘突，而腎小球細胞增殖不明顯。晚期病變加重，可發展成硬化及透明樣變，近曲小管上皮細胞出現空泡變性。電鏡下可見上皮細胞下有電子致密物沉積，且被釘突所分隔，足突細胞融合。免疫熒光可見上皮下免疫球蛋白呈特征性細顆粒狀沉積，以IgG最常見。1/3的病例有C3沉積。其分期是Ⅰ期為早期上皮細胞下沉積期;Ⅱ期為釘突形成期;Ⅲ期為基底膜內沉積期;Ⅳ期為硬化期。

　　(6)IgA腎病：系膜區顯著IgA沉積。WHO將IgA腎病組織學表現分5級：Ⅰ級輕度損害;Ⅱ級微小病變伴少量節段性增殖;Ⅲ級局灶節段性腎小球腎炎;Ⅳ級彌漫性系膜損害伴增殖和硬化;Ⅴ級彌漫硬化性腎小球腎炎累及80%以上腎小球。腎小管間質病變是進行性腎小球損害的重要標志，腎小管間質病變重者提示預后差。

　　病理學研究發現，人類腎活檢標本中存在免疫球蛋白、補體蛋白、淋巴造血細胞及與免疫沉積相應的電子致密物。對實驗動物模型研究結果的嚴密分析為對腎小球病變的免疫學發病機制的認識提供了基礎。多種類型的人類腎小球腎炎由活化的免疫系統介導。腎小球病變的免疫學發病機制，可分為初級機制和次級機制。初級機制著重于引起腎小球病變的原發因素(盡管原發因素很少單獨引起顯著的病變)。體液免疫系統依賴于淋巴細胞的活化抗體產生。體液免疫系統通過兩種基本機制引起腎小球病變：①抗體與腎小球原位抗原發生反應(可導致或不導致免疫復合物的形成);②抗體與循環的可溶性抗原結合導致免疫復合物在腎小球的沉積。次級機制是指在初級機制之后的炎癥介質所介導的病變。這些介質包括：多形核白細胞、單核細胞、血小板和激活的補體成分。被激活的腎小球內皮細胞、系膜細胞和上皮細胞參與炎癥反應。參與次級機制的介質包括：細胞因子、生長因子、活性氧、生物活性脂質、蛋白酶、血管活性物質(內皮素和內皮源性松弛因子)。

　　2.誘導腎小球病變的體液免疫機制

　　抗體介導的腎小球病變主要是由B細胞參與的免疫反應所致。B細胞膜表面存在大量的免疫球蛋白分子，可與巨噬細胞和樹突狀細胞呈遞的抗原相結合。T輔助細胞通過直接接觸或釋放可溶性的B細胞生長因子參與上述過程。活化的B細胞進一步增殖與分化，并形成分泌抗體的漿細胞和記憶細胞。T輔助細胞可被T抑制細胞所抑制。抗體的產生和活性可被抗獨特型抗體(與初級抗體的高變區結合)所阻斷。T輔助細胞識別與MHCⅡ類分子結合的抗原，因此有人推斷某些MHCⅡ類基因與免疫介導的腎小球腎炎有關。腎小球基底膜的天然組分如膠原蛋白Ⅳ、層粘連蛋白、纖維連接蛋白、硫酸肝素糖蛋白等，可成為自身抗體攻擊的靶位，從而導致抗腎小球基底膜腎炎的發生。抗腎小球基底膜腎炎的發病機制可能為：

①外來抗原與腎小球基底膜抗原的交叉反應性(分子模擬);

②原先隱蔽的抗原決定簇暴露;

③腎小球基底膜產生新抗原或腎小球基底膜生理組分改變刺激產生循環抗體與腎小球基底膜結合。抗體與腎小球基底膜結合直接導致腎小球結構和功能的改變。實驗表明在無炎癥介體(如補體蛋白、淋巴造血細胞)的前提下，以抗腎小球基底膜抗體灌注離體腎臟，可導致腎小球毛細血管壁電荷屏障的破壞，從而導致蛋白尿，以及腎小球濾過率的下降。超微結構改變為腎小球基底膜層粘連蛋白重排、足突融合、腎小球基底膜失去陰離子結合位點及細胞損傷。盡管系膜基質與腎小球基底膜有某些共同的成分，但也可能存在一些系膜基質特有的抗原成為免疫攻擊的對象。給鼠注入抗系膜基質成分的單克隆抗體可導致電子致密物的沉積，但未發現組織學改變及蛋白尿。文獻報道在一位IgA腎病患者血清及腎臟洗脫物中發現了抗系膜基質抗體。有3種與腎小球固有細胞表面抗原結合抗體相關的實驗動物模型。針對上皮細胞的抗體可導致主動或被動性海曼(Heymann)腎炎、針對系膜細胞的抗體可導致抗-Thy-1抗體腎炎、針對內皮細胞的抗體可導致血管緊張素Ⅰ轉換酶腎炎。這幾種腎小球病變的發生有的與腎小球原位免疫復合物的形成有關，有的與正常細胞功能紊亂有關而與免疫復合物的形成無關。

　　外源性大分子種植于腎小球內也會成為抗體攻擊的目標，從而導致原位免疫復合物的形成。這一途徑可以解釋人類暴露于某些藥物、毒素、微生物或發生腫瘤后發生的多種類型的免疫復合物性腎炎。遠離腎臟的內源性抗原可通過相似的機制導致腎臟病變。

　　循環免疫復合物也會導致人類腎小球腎炎的發生。假定的抗原有：外源性血清蛋白、毒品、食物抗原、感染性微生物(細菌、寄生蟲、病毒、真菌、支原體)和一些內源性抗原如核酸、甲狀腺抗原、腫瘤抗原、核非DNA物質、紅細胞抗原、腎小管抗原。20世紀50年代人們已認識到可溶性循環免疫復合物在導致腎小球病變方面的作用。多個相互關聯的因素共同作用，決定了循環免疫復合物沉積于腎小球并引起腎小球病變。抗原必須有免疫原性，這常由使用抗原的劑量和途徑決定;抗原必須在循環中存留足夠的時間以便與抗體結合;免疫復合物的大小取決于抗原抗體比率;抗體結合位點的數目決定免疫復合物的大小和其在腎小球中沉積的方式;含有多價抗原的免疫復合物往往沉積于系膜細胞，而含有低價抗原的免疫復合物多沿著腎小球毛細血管壁沉積。抗原的荷電性會影響抗原與腎小球的結合和原位免疫復合物的形成。陽離子抗原的腎毒性比中性抗原或陰性抗原強。在腎小球病變后如持續存在高水平的循環抗原會減輕腎小球病變。可能是抗原改變了與腎小球結合的免疫復合物的晶格結構將其轉換成小的可溶性免疫復合物，也可能過量抗原可促進上皮下免疫復合物的清除。抗體的量和親和性也影響免疫復合物的生理特性。抗原抗體接近等價的大晶格結構的免疫復合物可被單核吞噬系統有效地清除，小的免疫復合物可自由通過腎小球，只有中等大小的免疫復合物才會滯留在腎小球。抗體的親和性(與抗原結合力)影響免疫復合物的穩定性，并最終影響免疫復合物的大小。以低親和性的抗體制備的免疫復合物易解離，在腎小球毛細血管壁上重新結合，高親和性抗體形成穩定的免疫復合物常出現于系膜細胞。

　　單核吞噬系統在清除循環免疫復合物方面有重要作用。腎小球腎炎的發生與單核吞噬系統飽和有關。靈長類動物可溶性抗原抗體復合物可結合到紅細胞CR1受體，紅細胞可將免疫復合物攜帶至肝臟清除。這一過程要依賴補體的激活。

　　3.誘導腎小球病變的細胞免疫機制

　　與B細胞不同，T淋巴細胞不能直接結合抗原。抗原呈遞細胞加工并向T輔助細胞呈遞抗原。T細胞受體識別抗原呈遞細胞表面的和抗原分子結合的復合體。T輔助細胞分化、增殖并分泌多種可溶性細胞因子，輔助T、B細胞和巨噬細胞免疫應答，可使活化的T細胞發揮直接效應，如T細胞殺傷作用和遲發型變態反應(DTH)。聚集的單核細胞是繼而發生的組織損傷的主要效應細胞。致敏的T淋巴細胞參與了大多數的體液免疫反應。許多觀察結果提示人類腎臟微小病變病是淋巴細胞介導的疾病。微小病變病蛋白尿的發生可能是由淋巴因子介導的，這些淋巴因子是在腎臟局部產生的，在整體水平上不能測及。

　　4.腎小球病變的次級介體

　　在引起腎小球病變的初級免疫發病機制啟動后，一系列次級介體被激活并聚集，導致了炎癥反應。多形核白細胞出現于多種腎小球腎炎。激活的補體蛋白C3a、C5a具有趨化特性，吸引多形核白細胞在炎癥部位聚集。多形核白細胞也可通過Fc受體直接與種植于腎小球基底膜的抗體結合。多形核白細胞膜表面有相當數量的受體可與內皮細胞和基質分子(可能在炎癥的過程中暴露)結合。多形核白細胞合成并在嗜天青顆粒和其他特殊顆粒內貯存多種毒性物質，當多形核白細胞被激活時釋放出胞外。其中蛋白水解酶與腎小球病變的發生有關。絲氨酸蛋白酶(彈性蛋白酶、組織蛋白酶)和兩種金屬蛋白酶(多形核白細胞的膠原酶、明膠酶)能降解基質蛋白，而腎小球基底膜的降解會導致蛋白尿。許多多形核白細胞來源的物質可導致腎小球病變。蛋白水解酶可激活其他的血漿蛋白級聯反應，如凝血級聯反應;多型核白細胞釋放的陽離子蛋白可結合并中和腎小球基底膜的陰離子位點;多型核白細胞可合成磷脂代謝產物(前列腺素、血栓素、白三烯和血小板活化因子)和血管活性物質(組胺)以及活性氧代謝產物。

　　用單克隆抗體結合人類腎臟活檢標本發現多種腎小球疾病有單核巨噬細胞參與，尤其是新月體性和感染后性腎小球腎炎。盡管多數單核巨噬細胞是從循環浸潤腎小球，但也可為原位增殖而來。理論上，單核巨噬細胞和多型核白細胞聚集的機制在很大程度上相同，但也有實驗證明是通過非補體依賴機制。在遲發性變態反應中單核細胞的浸潤是由激活的T淋巴細胞釋放的可溶性的淋巴因子介導。纖維蛋白似乎有單核巨噬細胞趨化因子的特性，尤其對于新月體中的單核細胞。黏附于腎小球內皮細胞是單核巨噬細胞遷移到腎小球病變部位的基本步驟。單核巨噬細胞與多形核白細胞有相似的膜黏附分子，因此可與內皮細胞和各種細胞外基質成分上的相應受體結合。β1整合素、VLA-4(表達于單核巨噬細胞，但不表達于多形核白細胞)可與纖維連結蛋白和VCAM-1結合。單核巨噬細胞在腎小球病變中可能的作用為：

①吞噬作用：可協助清除免疫反應物，也能激活其他生物合成反應;

②抗原呈遞：浸潤的單核巨噬細胞多數表達MHCⅡ類抗原并觸發腎小球原位的細胞免疫反應;

③產生細胞因子，介導腎小球炎癥反應;

④前凝血質和纖溶活性;

⑤血小板激活因子;

⑥基質降解酶：基質降解酶可降解腎小球基底膜;

⑦其他：蛋白酶，協助溶解結合于腎小球的免疫復合物;

⑧活性氧代謝產物;

⑨血管活性物質;

⑩陽離子蛋白。

　　腎小球病變部位血小板聚集的機制尚不明了。血小板釋放的一些物質可能會損傷腎小球。生物活性脂包括血小板活化因子和血栓素A2，血栓素A2是一種血管收縮藥，可減少腎小球濾過率。血小板源性的生長因子可促進系膜增殖和收縮，并且能促進系膜對白細胞的化學吸引，放大炎癥反應。血小板因子Ⅳ不僅是白細胞趨化因子，而且是一種陽離子蛋白，在狼瘡腎炎、膜性腎小球腎炎、膜性增殖性腎小球腎炎和節段性腎小球硬化中都可發現血小板因子Ⅳ與腎小球毛細血管壁陰離子位點相結合。血小板來源的肝素酶也可破壞腎小球基底膜的陰離子屏障。其他可能引起腎小球病變的血小板活性和產物包括：激活補體級聯的C3和C5;血管活性胺如組胺和5-羥色胺，后者有直接的腎毒性。血小板激活因子有致炎、平滑肌收縮、升高血壓的活性。血小板激活因子由血小板、多形核白細胞、單核細胞、內皮細胞、腎髓質間質細胞和腎小球系膜細胞釋放。內毒素、C3、C5、免疫球蛋白Fc段、白三烯、血小板源性生長因子、鈣離子、血管活性肽參與吞噬過程。血小板激活因子可引起血小板聚集、活化和脫顆粒;可趨化和激活白細胞;可激活和收縮系膜細胞而產生花生四烯酸代謝產物和活性氧代謝產物;可改變微循環的通透性和緊張性;可激活補體并具有免疫抑制效應。生長因子和細胞因子是多肽分子，可與靶細胞表面的特異受體結合而啟動一系列細胞反應。其中有些因子是由腎臟本身的細胞和(或)炎癥細胞產生的，以旁分泌的方式作用于鄰近的細胞或以自分泌的方式作用。近來人們致力于確認各種因子對腎小球細胞的生物學效應。可以預見在21世紀這一領域的研究將為免疫介導的腎小球病變的發病機制提供新的見解。

　　一些腎小球疾病在腎小球叢中有纖維蛋白的沉積。證明凝血系統在新月體形成中起作用。有人認為持續的纖維蛋白沉積會導致腎臟硬化。形態學研究提示，當最初的病變將腎小球基底膜片段和Hageman因子釋放入包曼囊時，激活內源性凝血途徑產生纖維蛋白即白細胞趨化劑，會導致單核細胞的聚集和新月體的形成。纖維蛋白降解產物對內皮細胞和系膜細胞有毒性效應。Hageman因子除了其促凝血和纖溶活性，還具有趨化和激活白細胞，激活補體，產生血管舒緩素和緩激肽等許多生物學效應，均與腎小球病變有關。事實證明，與免疫性腎小球疾病有關的纖維蛋白多數由外源性凝血途徑產生。侵入腎小球的單核細胞是組織因子促凝活性的關鍵來源。單核細胞協同T細胞產生至少3種不同的促凝因子，免疫復合物、細胞結合抗體、內毒素和植物血凝素可觸發單核細胞的促凝活性;單核細胞還釋放單核因子(如TNF或IL-1)激內皮細胞的組織因子活性。纖維蛋白降解率的降低也會促進纖維蛋白相關的腎小球病變。

　　補體系統有雙重作用。它能阻止免疫復合物在組織的沉積，也能促進免疫反應。補體通過兩種不同的機制引起腎小球病變：

①C5a激發白細胞反應;

②MAC(膜攻擊復合物)直接損傷能力。補體激活后產生C4a、C3a、C5a具有趨化活性，可導致多形核白細胞的聚集和激活。多形核白細胞也可通過CR1和CR3與激活的補體成分免疫黏附。MAC可直接導致腎小球病變而不需要細胞介導。在人類免疫復合物介導的腎小球腎炎(狼瘡腎炎、膜性腎小球腎炎、IgA腎病、鏈球菌感染性腎小球腎炎)患者的腎活檢標本上可發現MAC。MAC可破壞細胞膜的完整性，導致鈣離子的內流，擾亂細胞內代謝功能。MAC的形成最終導致腎小球病變和出現蛋白尿。體外實驗表明參與經典途徑的補體成分可通過干擾免疫復合物的聚集使之被單核吞噬系統吞噬而維持循環免疫復合物的可溶性。補體可通過調理作用促進肝細胞清除免疫復合物。在體外補體替代激活途徑可溶解沉淀的免疫復合物。遺傳性補體缺乏患者腎小球腎炎發生增加。

　　活性代謝產物包括超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基和次氯酸。活性氧代謝產物，與細胞膜不飽和脂肪酸、DNA的核苷酸以及蛋白質的巰基相互作用。活性氧代謝產物可直接或間接通過激活蛋白酶(膠原酶、白明膠酶)抑制溶膠原酶抑制因子使腎小球基底膜易于降解;通過與次氯酸衍生物的相互作用使腎小球結構鹵化;介導細胞毒性和系膜細胞溶解;擴張微循環致使腎小球固有細胞代謝活性改變(cAMP增加、花生四烯酸代謝改變、RAF和TNFα合成)。活性氧代謝產物的間接效應包括：白細胞趨化和黏附、免疫復合物交聯、改變細胞免疫。

　　二十碳不飽和脂肪酸是來源于花生四烯酸和其他多不飽和脂肪酸的自體有效物質。前列腺素和血栓素來源于環加氧酶途徑，白三烯來源于脂加氧酶途徑。前列腺素E2可減少免疫復合物的沉積，可抑制膠原的合成從而減少腎小球硬化;可抑制T、B淋巴細胞的功能，抑制巨噬細胞聚集和表達Ia抗原，抑制細胞因子(腫瘤壞死因子和白介素-1)、溶酶體酶和活性氧代謝產物的釋放;可保持腎血流量從而維持腎小球濾過率。系膜細胞是前列腺素E2最主要的來源。血栓素A2可降低腎小球濾過率。白三烯B4對白細胞具有趨化作用。可促進其表達補體受體1和釋放溶酶體酶及活性氧代謝產物，還可增加其對內皮細胞的黏附。

　　內皮素包括一組多肽物質，其對腎功能的影響包括：增加腎血管阻力;降低腎小球濾過率、腎血流量和超濾系數;改變鈉的運輸。在腎小球內皮素由內皮細胞和系膜細胞產生。腎小球系膜細胞表達內皮素受體。轉化生長因子-β、凝血酶和血栓素可刺激培養的系膜細胞產生內皮素。內皮素可使系膜細胞收縮、增殖和合成二十碳不飽和脂肪酸、血小板源性生長因子和血小板活化因子。幾種內皮衍生因子可引起血管舒張。內皮源性舒張因子與含氮的氧化物同義。內皮源性舒張因子可增加系膜細胞的環鳥苷酸水平，抑制有絲分裂，抑制血管緊張素Ⅱ誘導的系膜收縮，抑制血小板的黏附和聚集。