小兒遠(yuǎn)端腎小管酸中毒疾病病因
一、發(fā)病原因
原發(fā)性dRTA為常染色體顯性或隱性遺傳，繼發(fā)性dRTA者常是由于其他疾病影響到腎小管功能所致，可見(jiàn)于高丙種球蛋白血癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、維生素D中毒、移植腎排斥反應(yīng)、髓質(zhì)海綿腎、梗阻性腎病、特發(fā)性高鈣尿癥腎鈣化、Wilson病、失鹽性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、藥物及毒素導(dǎo)致腎損害(如鋰、兩性霉素B、甲苯、地高辛等)。
常染色體顯性遺傳，是指缺陷基因呈顯性表達(dá)，50%的子女都有發(fā)病可能性的遺傳性疾病。基因中只要有一個(gè)等位基因異常就能導(dǎo)致常染色體顯性遺傳病.常染色體顯性遺傳病其中有垂直傳遞.通常有以下幾條規(guī)律：受累者的父母中有一方受累；受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均數(shù)相等；父母中有一方受累而本人未受累時(shí)，他的子孫也不會(huì)受累；男女受累的機(jī)會(huì)相等；受累者子女中出現(xiàn)病癥的發(fā)生率為50%。
一個(gè)人必須有異常等位基因的兩個(gè)拷貝才會(huì)出現(xiàn)常染色體隱性遺傳病。某些人群中可有高比率的雜合子或攜帶者。常染色體隱性遺傳(AR)通常有以下規(guī)律：假如父母正常，孩子受累，那么父母都是雜合子，并且他們的孩子中平均有1/4的人會(huì)受累，1/2是雜合子，1/4正常；受累者和基因型正常的人結(jié)婚生出的孩子都將是表型正常的雜合子；受累者和雜合子結(jié)婚生出的孩子平均1/2將受累，1/2是雜合子；兩個(gè)受累者結(jié)婚生出的孩子都將受累；男女受累的機(jī)會(huì)均等；雜合子表型正常，但屬攜帶者.假如遺傳病是由于某一特定蛋白質(zhì)缺失所致(例如酶)，那么攜帶者一般來(lái)說(shuō)這種蛋白質(zhì)的量會(huì)減少.假如已經(jīng)知道突變的部位，分子遺傳學(xué)分析可以鑒定表型正常的雜合子個(gè)體。近親婚配在常染色體隱性遺傳病中有重要作用。
二、發(fā)病機(jī)制
1、發(fā)病機(jī)制：
dRTA的主要缺陷在于遠(yuǎn)端小管泌H 功能的不足。腎皮質(zhì)集合管上皮細(xì)胞中存在一種間介細(xì)胞(intercalatedcell)，其腔膜上有H -ATP酶(質(zhì)子泵)，能分泌H ，H 與管腔內(nèi)的NH3和NaHP04結(jié)合后以NH 4和H2PO-4形式排出體外。而髓質(zhì)集合管主細(xì)胞(principalcell)具有吸收鈉、排出鉀的作用。這兩種細(xì)胞的功能障礙可導(dǎo)致泌H 不足，目前認(rèn)為有以下幾種機(jī)制：
(1)分泌型(secretorydefect)：H -ATP酶功能障礙，小管上皮不能分泌H 。
(2)反漏型(gradientdefect)：細(xì)胞膜缺陷使H 通透性增高，H 反流入小管上皮細(xì)胞。
(3)速率依賴型(rate-dependentdefect)：質(zhì)子泵泌H 速率下降。
(4)電壓依賴型(voltage-dependentdefect)：使管腔內(nèi)負(fù)電位差減低。原發(fā)性dRTA的基因突變有兩種。常染色體顯性遺傳主要涉及細(xì)胞Cl-HCO3-陰離子交換轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(AE1)基因的突變。常染色質(zhì)隱性遺傳則涉及質(zhì)子泵B亞基的缺陷(ATP6B1)。
2、病理生理：
(1)酸中毒：正常情況下，在遠(yuǎn)端腎小管和集合管是通過(guò)H -Na 交換分泌H ，以調(diào)節(jié)酸堿平衡。本病時(shí)遠(yuǎn)端腎小管排H 障礙，H 在體內(nèi)積聚，尿NH 4和可滴定酸(TA)排出減少，引起代謝性尿酸化障礙和酸中毒。
(2)低鉀血癥：由于遠(yuǎn)端腎小管H -Na 交換減少，導(dǎo)致K -Na 交換占優(yōu)勢(shì)，使大量K 丟失，造成低鉀血癥。長(zhǎng)期低鉀使遠(yuǎn)端腎小管濃縮功能受損，出現(xiàn)多飲、多尿。
(3)高氯血癥：同時(shí)Na 回吸收減少，引起低鈉血癥和繼發(fā)性醛固酮增多，以增加Na 和Cl-的吸收。Cl-的潴留造成高氯血癥。
(4)腎結(jié)石和腎鈣化：持續(xù)酸中毒導(dǎo)致機(jī)體動(dòng)用骨緩沖系統(tǒng)，骨中的鈣、磷游離入血，尿鈣排出增加，血鈣降低，因而刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素，促進(jìn)骨質(zhì)溶解破壞，減少骨質(zhì)生成，使尿鈣進(jìn)一步增多，抑制磷的再吸收，使尿磷增多，血磷降低。堿性尿有助于濃度增高的尿鈣、尿磷形成腎結(jié)石和腎實(shí)質(zhì)鈣鹽沉著，繼而引起腎間質(zhì)損害，最終導(dǎo)致腎功能不全，枸櫞酸鹽是尿鈣溶解的重要因素，酸中毒時(shí)，枸櫞酸鹽排出減少，重吸收增加，促進(jìn)腎鈣化。
