高原紅細(xì)胞增多癥疾病病因

　 (一)發(fā)病原因

　　慢性低壓性缺氧是罹患本癥的根本原因。在高原長期大量吸煙將會阻礙氧的傳遞，減少組織攝氧量，加重低氧血癥，從而導(dǎo)致高紅癥的發(fā)生。高原地區(qū)肥胖、夜間睡眠呼吸紊亂等也易誘發(fā)紅細(xì)胞增生過度。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　慢性低壓性缺氧是罹患本癥的根本原因，它通過何種途徑和機(jī)制引起紅細(xì)胞增多，雖提出了不少的理論和假設(shè)，較集中的看法是：

1.呼吸驅(qū)動減弱

以往的研究提示，高原世居者和久居者，對低氧通氣反應(yīng)(HVR)降低，被認(rèn)為是人體對高原環(huán)境最佳適應(yīng)(習(xí)服)的表現(xiàn)。通氣反應(yīng)的鈍化與居住高原的時間長短有關(guān)。Weil等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)平原人生活在高原25～30年后，他們的HVR近似于高原世居者，但也有人對此提出疑問。然而，有少數(shù)平原人到達(dá)高原生活幾個月至幾年之后，HVR呈現(xiàn)減弱，并出現(xiàn)紅細(xì)胞增生過度，低氧血癥和二氧化碳分壓升高等。Cruz發(fā)現(xiàn)在同一海拔高度，高紅癥的PaCO2顯著高于非高紅癥者，分別為38.1mmHg和32.5mmHg(P<0.01);學(xué)者在4300m地區(qū)研究了21例高紅癥的血氣及肺功能，發(fā)現(xiàn)病人的靜息肺通氣量約為健康人的70%～80%，潮氣量為60%～75%，并有輕度小氣道阻塞;血氣分析病人的pH低于正常人，而PaCO2增高，提示高紅癥有肺泡通氣不足的表現(xiàn)。Severinghaus提出，在肺功能基本正常的情況下，造成肺泡低通氣的原因，可能與呼吸驅(qū)動減弱有關(guān)，即周圍或(和)中樞化學(xué)感受器對低氧反應(yīng)減弱。孫氏等在拉薩(3685m)研究了高原人的HVR，其結(jié)果高紅癥和正常人HVR的斜率分別為A=17±8mmHg/(L·min)和114±22mmHg/(L·min)(P<0.05)，潮氣末PCO2分別為36.6±1.0mmHg和31.5±0.5 mmHg(P<0.05)。以此進(jìn)一步提示，高紅癥肺通氣不足可能與HVR的鈍化有關(guān)。然而，Kryger等(3100m)對高紅癥病人和高原世居者的HVR進(jìn)行了對比，發(fā)現(xiàn)兩組間的HVR無明顯差異，即兩組HVR均顯示鈍化。但病人組潮氣量降低，無效腔和潮氣比值增高。更有趣的是，當(dāng)吸入純氧(100%)時，病人的肺通氣量增加，潮氣末PCO2降低，而正常人無明顯改變。故HVR的鈍化并非導(dǎo)致高紅癥的惟一的原因，可能存在別的因素，因而引出了低氧對呼吸中樞的抑制即低氧通氣抑制(hypoxic ventilatory depression)的假設(shè)。目前的研究表明，呼吸驅(qū)動減弱(無論周圍性或中樞性)，是導(dǎo)致病人顯著低氧血癥和相對性高碳酸血癥的主要因素。但他們之間的因果關(guān)系尚不清楚，是否像高原肺水腫病人一樣，通氣驅(qū)動的減弱發(fā)生在高紅癥之前，即是否與遺傳有關(guān)，是值得深入探討的新課題。有人認(rèn)為，發(fā)生本癥并非單一的因素，除了呼吸驅(qū)動的因素外，大量吸煙、慢性呼吸道感染、夜間睡眠呼吸紊亂及肥胖低通氣綜合征等均可促使動脈血氧飽和度降低。

　　2.紅細(xì)胞生成素的作用

紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)是一種糖蛋白激素，分子量大約為39000。它主要作用于紅系定向祖細(xì)胞膜上的紅細(xì)胞生成素受體，促進(jìn)這些定向祖細(xì)胞加速增殖分化，加快紅細(xì)胞成熟，防止細(xì)胞凋亡(Apoptosis)。胎兒和新生兒期EPO由肝細(xì)胞分泌，而成年期主要由腎小管間質(zhì)纖維細(xì)胞分泌，但肝臟仍保留產(chǎn)生EPO的能力。另外從小白鼠的大腦，肺和胸腺組織中也發(fā)現(xiàn)有少量的EPO。關(guān)于EPO的調(diào)節(jié)，已公認(rèn)的因素是組織缺氧，但也可能有其他因素。缺氧無論低壓性(高原)或血源性(貧血)均可刺激EPO的生成。當(dāng)動物暴露于7%的低氧環(huán)境時，促紅素的mRNA增加150倍，而嚴(yán)重貧血時可增加300倍。Klause對9名登山人員測定了血清EPO，海平面平均為6單位，進(jìn)入海拔4350m，42h升高到58單位，而88h后下降到31單位，但仍高于平原值，并且EPO的濃度與SaO2呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.6)。動物在低壓艙內(nèi)暴露低氧30min后EPO開始升高，48h可達(dá)到高峰，之后逐漸下降。這些資料提示，無論模擬低氧或高原現(xiàn)場，EPO最初均升高，經(jīng)2～4天的低氧習(xí)服后可下降，但不會降到平原值。說明腎臟對EPO有反饋調(diào)節(jié)(feed-back regulation)作用。然而，腎臟如何調(diào)控EPO，以及EPO怎樣調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成，仍有爭議。一般而言，當(dāng)腎臟氧感受器受到低氧刺激后，腎小管間質(zhì)纖維細(xì)胞分泌EPO，并刺激骨髓的原始細(xì)胞，促使核紅細(xì)胞的分裂，加速紅細(xì)胞的成熟，因而血液中紅細(xì)胞數(shù)增多。其結(jié)果，一方面增加血紅蛋白的攜氧能力，提高氧傳遞，改善組織缺氧;另一方面如果血細(xì)胞比容超過60%時，則顯著增加血液黏滯度，血流緩慢，血液在微循環(huán)淤滯，甚至發(fā)生血栓，使氧的傳遞受阻，于是加重了組織缺氧。因而winslow提出，在缺氧環(huán)境下，EPO的分泌過度可能是高紅癥形成的重要因素。但有些研究者發(fā)現(xiàn)，高紅癥病人的EPO并不顯著高于正常人。Leon-Velarde在秘魯(4300m)研究了世居于高原正常人和高紅癥的EPO，并與平原正常人進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)高原組(無論正常或高紅癥)的EPO顯著高于平原組，而高原正常人和高紅癥之間無顯著差異。因此，EPO雖是紅細(xì)胞生成速率的主要調(diào)節(jié)因素，但很難用EPO的改變來解釋高紅癥的全部形成機(jī)制。

　　近代對EPO分子生物學(xué)的研究，EPO的基因表達(dá)與低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)有關(guān)。HIF是一種異聚體蛋白(heterodimeric protein)，由HIF-1α和HIF-1β組成。有人認(rèn)為，HIF-1是一種氧感受器，可激活與低氧有關(guān)的蛋白質(zhì)(或酶)的基因轉(zhuǎn)錄，如EPO，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，內(nèi)皮素-1(ET-1)和糖酵解酶(glycolytic enzyme)等，但目前研究較多的是EPO與HIF的關(guān)系。HIF-1又稱EPO基因表達(dá)誘導(dǎo)或強化因子，作用于EPO基因3’旁側(cè)區(qū)。當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)于1%的低氧時，HIF-1的RNA水平明顯升高，而培養(yǎng)在20%的氧時則降低，說明HIF的產(chǎn)生與細(xì)胞的氧張力有密切關(guān)系。HIF-1的增高，可促使EPO的基因轉(zhuǎn)錄，加速EPO的分泌和紅細(xì)胞的形成。最近，Yu(1999)等對先天性部分缺陷HIF-1(HIFl±)和無缺陷HIF-1(HIFl±)小鼠，暴露10%的氧1到6周后作了對照。發(fā)現(xiàn)HIFl±小鼠發(fā)生紅細(xì)胞增多，右心室肥厚，肺動脈高壓和肺血管肌化的發(fā)生明顯遲于對照組。提示HIF-1不僅作用于EPO的形成，而且對其他組織，如肺動脈壓、心肌肥厚等也有作用。這將對慢性高原病發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的思路。

　　3.血紅蛋白-氧親和力降低

血液運輸?shù)难醮蠹s97%與Hb結(jié)合，存在于紅細(xì)胞內(nèi)。氧與Hb的結(jié)合和解離是可逆反應(yīng)，即Hb O2óHbO2。在氧合或氧離過程中，由于Hb的構(gòu)象不同可形成S形曲線，即氧離曲線。氧離曲線有重要的生理意義，它受pH、PCO2、溫度和2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)的影響，其中2，3-DPG尤為重要。2，3-DPG是紅細(xì)胞糖酵解支路的產(chǎn)物，血液中2，3-DPG的增高能與Hb相結(jié)合，因而降低Hb和氧的親和力，氧離曲線右移，釋氧增多。人體急進(jìn)高原后，2，3-DPG濃度明顯升高，這是機(jī)體對低氧習(xí)服的代償表現(xiàn)。然而，2，3-DPG的變化與高紅癥之間的關(guān)系也并不十分清楚。Eaton發(fā)現(xiàn)高紅癥病人的2，3-DPG比同海拔高度的正常人高23%;筆者在4300m地區(qū)發(fā)現(xiàn)，病人的全血和紅細(xì)胞內(nèi)2，3-DPG均顯著高于當(dāng)?shù)亟】等耍⑴cPaO2呈負(fù)相關(guān)，與P50(SaO2等于50%時的PO2)呈正相關(guān)。因此，在高原2，3-DPG濃度升高雖提高了氧傳遞，使組織攝氧增多，但它的異常升高可造成肺部游離血紅蛋白減少，血氧親和力顯著降低，使血液從肺泡攝氧過程發(fā)生困難，從而SaO2下降;其結(jié)果又促使2，3-DPG的合成，致SaO2進(jìn)一步降低，由此形成了惡性循環(huán)，發(fā)展為更嚴(yán)重的紅細(xì)胞增多。因此，2，3-DPG濃度的過高是人體對高原適應(yīng)不良的表現(xiàn)之一。

　　本癥雖是全身多系統(tǒng)性疾病，但直接死于高紅癥的病例極少。Arias-Stellar報告3例尸檢，皺氏報告12例。高紅癥的病理損害十分廣泛，多系統(tǒng)性改變，心、腦和肺的受累最多見，損害的程度也嚴(yán)重。腦的表現(xiàn)是腦實質(zhì)表面溝曲變淺，腦底及軟腦膜的血管擴(kuò)張充血，或血管破裂，并有腦內(nèi)點狀或片狀出血;腦細(xì)胞腫脹，間質(zhì)水腫。神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生壞死，出現(xiàn)局限性或廣泛性軟化。單純高紅癥者不發(fā)生心臟增大。如心臟有明顯的病理性改變，則視為高原心臟病(詳見下節(jié))。肺臟表面暗紅色，質(zhì)地較實;肺泡壁增厚，泡腔擴(kuò)大或肺間質(zhì)水腫。肺毛細(xì)血管高度擴(kuò)張淤血，肺小動脈肌層增厚，管腔內(nèi)血栓形成。其他臟器，如腎上腺、消化道、腎臟及脾臟等也發(fā)生出血，血栓形成及組織壞死等。