一、發病原因
α珠蛋白基因或β珠蛋白基因突變導致相應珠蛋白鏈氨基酸成分改變。部分患者的突變基因繼承自父母，表現為常染色體顯性遺傳;另有部分患者無陽性家族史，其基因突變可能是自發的體細胞性基因突變。至今所發現的病例均為雜合子，尚未發現純合子患者，偶見雙雜合子患者，這可能與本病少見有關，也可能與純合子難以生存有關。
二、發病機制
珠蛋白鏈的氨基酸組成和排列順序對維持血紅蛋白的結構和功能起著決定性作用。珠蛋白鏈氨基酸的替代、插入或缺失可改變血紅蛋白的結構和功能。已知下述改變可導致不穩定血紅蛋白的產生：①與血紅素結合的氨基酸被替代，使血紅素易脫失，如Hb Hammersmith;②非極性氨基酸被極性氨基酸替代，改變了血紅蛋白構形，如Hb Bristol;③氨基酸替代發生在α1鏈與β1鏈接觸處，使珠蛋白鏈間連接不穩，如Hb Philly;④氨基酸替代發生在α螺旋第3位，使螺旋易折斷，如Hb Duaree;⑤氨基酸替代發生在β和ε螺旋接觸處，影響了血紅素與珠蛋白鏈的結合，如Hb Sayannah;⑥氨基酸的缺失或插入發生在α螺旋關鏈位置，使血紅素易自珠蛋白鏈上解離，如Hb Neteroi。上述各種改變可使血紅蛋白變為不穩定而發生沉淀，在紅細胞內形成變性珠蛋白小體，附著于紅細胞膜上，使膜的變形性降低，變為僵硬，最終在微循環中、尤其在脾臟內破壞。
