擴張型心肌病疾病病因
一、發病原因
擴張型心肌病是多種因素長期作用引起心肌損害的最終結果。感染或非感染性心肌炎、酒精中毒、代謝等多種因素均可能與擴張型心肌病發病有關。短暫的原發性心肌損傷(如接觸毒性物質)對某些心肌細胞來說可能是致死性的，但殘存的心肌細胞會因此而增加負荷，發生代償性肥厚。這種代償性變化在早期尚能維持心臟的整體功能，但最終將表現為心肌的收縮和舒張功能障礙。心肌炎既有不可逆的心肌細胞死亡，又有由細胞因子所介導的可逆性心肌抑制。某些因素(如酒精)雖然不直接損害心肌細胞，但如長期作用仍可造成嚴重的心臟功能障礙。此外，許多損傷還會累及心臟的纖維支架系統，影響心肌的順應性，從而參與心室擴大的發生與發展。
二、發病機制
1.發病機制
近年研究表明，多數擴張型心肌病與病毒感染及自身免疫反應有關。業已發現，病毒性心肌炎可以演變為擴張型心肌病，在心肌炎和擴張型心肌病病人心內膜心肌活檢標本中均可發現腸道病毒基因，擴張型心肌病患者血清可檢測出多種抗心肌的自身抗體，如抗ADP/ATP載體抗體、抗β1腎上腺素能受體抗體、抗M2膽堿能受體抗體和抗肌球蛋白重鏈抗體等，也可以檢測出腸道病毒基因片段。病毒感染和免疫反應損傷學說是目前擴張型心肌病主要的發病學說。此外，遺傳因素也可能起一定作用。
(1)病毒持續感染：
病毒感染后體內持續存在的病毒RNA是病毒性心肌炎進展為擴張型心肌病的一個危險因素。小鼠動物試驗顯示，柯薩奇病毒能溶解心肌細胞，腸道病毒蛋白酶可以引起心肌細胞骨架破壞，而這種改變被公認為是擴張型心肌病的主要特征。病毒對心肌細胞的損害既可發生在病毒滴度較高的時期(柯薩奇B1、B4病毒感染病例)，也可發生于病毒(柯薩奇B3病毒)感染后免疫反應開始時。病毒對心肌組織的損傷既可直接損傷，亦可通過免疫機制造成損傷。當病毒RNA持續存在于心肌時，T淋巴細胞可浸潤心肌組織。
研究表明，病毒基因的低水平表達可引起慢性進行性心肌損傷，當病毒RNA在心肌持續存在90天以上時，心肌可呈現類似擴張型心肌病的病理變化。
當機體防御能力降低時，機體可呈慢性病毒攜帶狀態。在此慢性過程中，病毒可存在于脾臟、肝臟、胰腺和全身淋巴結。其危害不在于對心肌的直接侵襲，而在于激發機體的免疫反應;同時持續存在的病毒RNA仍可復制，產生無侵襲性但具有抗原性的大量病毒RNA，誘發機體的免疫反應，引起心肌損傷。
(2)自身免疫反應：
目前推測免疫介導的心肌損害是DCM發病的重要機制。
①體液免疫：在擴張型心肌病患者血清標本中可檢測出多種抗心肌的自身抗體，包括抗線粒體ADP/ATP載體抗體、抗β1-腎上腺素能受體抗體、抗M2膽堿能受體抗體、抗熱休克蛋白抗體、抗肌球蛋白重鏈抗體、抗支鏈α-酮酸脫氫酶(branched chain alpha ketoacid dehydrogenase，BCKD)復合體抗體和抗層粘連蛋白(laminin)抗體等，這些自身抗體在本病發病中起重要作用。
A.抗線粒體ADP/ATP載體(ANT)抗體：研究發現，ANT與病原體蛋白存在共同的抗原決定簇，如ANT氨基酸序列27～36和柯薩奇B3病毒精氨酸序列1218～1228相似，可通過交叉反應引起自身抗體產生。也有研究認為，病毒感染導致線粒體隔離抗原釋放，或引起心肌抗原性質改變，或通過旁路激活自身反應性T淋巴細胞，從而誘發針對線粒體的自身免疫反應。
抗ANT抗體能抑制心肌線粒體的ATP/ADP轉運，導致心肌細胞能量代謝障礙，損害心肌功能。ANT與鈣通道蛋白亦可能有相同的抗原決定簇。抗ANT抗體可與心肌細胞膜上的鈣通道蛋白結合，抑制鈣通道失活，促進鈣內流，使細胞內鈣超負荷，導致心肌細胞變性壞死。換言之，抗ANT抗體激活Ica引起的鈣超負荷是DCM患者心肌損傷的原因之一。
B.抗β1-受體抗體：β-受體屬G蛋白耦聯膜受體，當β-受體與神經體液遞質結合后被激活，在產生生理效應的同時，受體內陷，與溶酶體融和，蛋白分解酶使其降解。溶酶體可與表面含有主要組織相容性復合體(MHC)類分子的核受體結合，如果降解后產生的受體多肽能與MHC分子形成復合體，該復合體可被轉運到膜表面，遞呈給輔助T淋巴細胞(TH)受體，激活TH。活化的TH與B淋巴細胞相互作用，產生針對自身受體多肽分子的特異性抗體。正常情況下，心肌細胞不表達MHC類分子，只有當其具備免疫活性時才表達MHC類分子。病毒感染可誘導心肌細胞表達MHC類分子，使心肌細胞成為抗原提呈細胞。另外，病毒與β受體分子結構上具有的共同抗原決定簇，可通過模擬機制引起抗β受體抗體產生。
抗β1受體抗體能激活受體的Ca2 通道，增加心肌細胞Ca2 內流，導致鈣超負荷，引起心肌細胞損傷。同時，抗β1受體抗體可增加心肌細胞cAMP依賴的蛋白激酶(PK)活性，通過與β受體結合使細胞質與質粒PK活性之比明顯提高，導致細胞質和質粒cAMP依賴的PK激活，實現正性變時變性作用。也有作者認為，抗β1-受體抗體可影響心肌細胞信息傳遞，使受體調節的心肌細胞代謝發生紊亂，心肌細胞β-受體數目下調，誘發心肌損害。
C.抗肌球蛋白抗體：目前認為有兩種機制引起擴張型心肌病患者發生免疫應答，產生抗肌球蛋白抗體：a.病毒感染或引起心肌組織壞死的其他原因導致肌球蛋白的釋放和暴露，觸發機體的自身免疫;b.病毒分子與肌球蛋白有相似的抗原決定簇。
D.抗M2膽堿能受體抗體：M2膽堿能受體是位于心肌細胞膜上的一種蛋白質，屬G蛋白耦聯膜受體，與β受體一起協同調節心肌腺苷酸環化酶的活性和離子通道，調節心臟功能。而抗M2膽堿能受體抗體具有擬膽堿能樣作用，能減低豚鼠心室肌由異丙腎上腺素引起的環磷酸腺苷(cAMP)濃度的增加，減慢心室肌細胞的收縮頻率，減慢心室壓力增加的最大速度，減慢心率。這種由抗M2膽堿能受體抗體引起的抑制作用可由膽堿能拮抗劑阿托品或用中和抗體抵消。該抗體的產生可能是由于病毒感染后使M2膽堿能受體成為自身抗原，激發自身免疫反應所致。
E.其他抗體：除以上幾種抗心肌自身抗體外，在擴張型心肌病患者血清中還存在抗線粒體M7抗體、抗BCKD復合體抗體、抗肌動蛋白抗體、抗肌漿網ATP酶抗體等。
盡管大約30%～40%的擴張型心肌病病人血清中有器官和疾病特異性自身抗體，但仍有部分病人不出現抗自身抗體，這可能與以下幾種因素有關：a.擴張型心肌病是一種多因素疾病，缺乏自身抗體說明以細胞免疫引起損害為主或由其他因素引起;b.心臟的自身抗體可能是疾病的早期征象，隨著病程的延長會消失;c.不同的擴張型心肌病病人可出現不同的自身抗體，因檢測方法和檢測種類不同，可產生陰性結果;d.自身抗體的產生與人類白細胞抗原有關。
②細胞免疫：在擴張型心肌病中，細胞介導的異常免疫反應表現為損害淋巴細胞功能、改變淋巴細胞亞群的比例和活化免疫細胞因子系統。擴張型心肌病病人外周血總T細胞(CD3)、抑制性/細胞毒性T細胞(CD8)明顯降低，輔助性/誘導性T細胞(CD4)無明顯變化。研究表明，細胞毒性T淋巴細胞有體外溶解病毒感染的心肌細胞的作用。病毒感染后，心肌細胞膜上可呈現一種稱為T細胞受體的多肽，T淋巴細胞識別并和這種受體結合后，可引起心肌細胞損傷;應用抗T細胞受體抗體可使心肌細胞損傷減輕。此外，自然殺傷細胞尚可分泌一種穿孔素(perforin)，使心肌細胞形成孔狀損傷。
③細胞因子的作用：DCM患者血清中炎癥因子水平顯著增高，腫瘤壞死因子(TNF)α/白細胞介素(IL)-10比值與血漿腎上腺素水平呈正相關;血清TNF受體(sTNFR)水平與左心室大小相關;白介素含量與心肌重量的增加及心肌纖維化的程度呈正相關。干擾素γ和TNF-α可誘導心肌細胞表面產生細胞間黏附分子-1(ICAM-1)，后者在心肌細胞和淋巴細胞的聯結中發揮作用。
(3)遺傳：
擴張型心肌病的家族遺傳傾向不及肥厚型心肌病，但遺傳因素仍起一定作用，擴張型心肌病的家族連鎖比通常意識到的更為多見。有20%的病人其一級親屬也呈現擴張型心肌病的證據，提示家族遺傳相對常見。
典型的家族性心肌病為神經肌肉病變，如Duchenne肌營養不良，與X性連鎖遺傳有關的Becker慢性進行性肌營養不良，二者均為抗肌萎縮蛋白基因(一種細胞骨架蛋白)突變所致。最近，在一患有與X性連鎖遺傳有關的心肌病但無骨骼肌病的家系中證實了與抗肌萎縮蛋白基因有關的心臟催化區域的缺失。有報道認為家族性心肌病存在線粒體異常，如Kearns-Sagre綜合征：心肌病、眼肌麻痹、視網膜病變以及小腦共濟失調。除肌蛋白和代謝異常外，遺傳因素還影響抗心肌免疫反應的觸發。有同一家族的成員在病毒感染后或妊娠時出現心力衰竭的報道。大多數家族性病例屬常染色體顯性遺傳，但該病在遺傳性上極具異質性，已報道有常染色體隱性遺傳49及X-連鎖遺傳者。有一種類型的家族性X-連鎖擴張型心肌病系基因的啟動子區和編碼肌營養不良蛋白(dystrophin)的第一外顯子缺失所致，后一種蛋白是構成肌細胞骨架的成分之一。據此推測，由上述基因變化所造成的心臟肌營養不良蛋白缺乏乃是擴張型心肌病的病因。此外，也有報道線粒體DNA發生突變者。至于無明顯家族連鎖的病人是否都具有擴張型心肌病的遺傳易感性則仍屬不明。
目前已發現多個與家族性心肌病顯性遺傳相關的染色體位點，包括1號染色體(q32，p1-q1)，2號染色體(q31)，5號染色體(q33-34)，6號染色體(q12-16)，9號染色體(q13-22)，14號染色體(q11)，15號染色體(q14，q22)，并且發現伴有二尖瓣脫垂的DCM患者的顯性位點位于10號染色體(q21-23)。
綜上所見，目前認為本病的可能發病機制可能是先有柯薩奇病毒侵蝕心肌，在心肌內增殖并引起心肌細胞壞死，第二階段在心肌內不能找到病毒，但有淋巴細胞增多，此種細胞對心肌細胞致敏，引起免疫反應并致心肌細胞壞死，后期炎性細胞浸潤減少或消失，成為纖維化，與肥大或減少的心肌細胞相互交織，構成擴張型心肌病的病變。病毒感染、免疫反應學說雖是目前主要發病說，但還有許多問題未弄清，有待進一步研究。
2.病理及病理生理
DCM的心臟擴大常兩倍于正常人，且均有一定程度的心肌肥厚，心臟擴張為普遍性，即各房室腔均擴張，二尖瓣和三尖瓣瓣環增大，偶爾有瓣葉邊緣增厚，因心肌及心內膜都有纖維化，故心臟外觀呈蒼白色，心腔內有附壁血栓。光鏡下，心肌纖維常明顯變粗、變性、壞死及纖維化。電鏡下，心肌細胞內肌原纖維含量減少，線粒體增大，增多，嵴斷裂或消失，肌漿網擴張，糖原增多。組織化學檢查，琥珀酸脫氫酶、膦酸酯酶和糖原不同程度減少，鈣依賴性ATP酶、馬來酸脫氫酶、谷氨酸脫氫酶和5-核苷酸酶減少，LDH和LDH5升高，可能與血流動力學失代償有關。
DCM病人因心肌病變，使心臟收縮功能障礙，心排血量減少，心臟殘余血量增多，左室舒張末壓升高，心腔被動擴張，肺循環與體循環淤血，產生頑固性心力衰竭的表現。由于心腔極度擴張，房室瓣環周徑增大引起房室瓣關閉不全并產生相應的收縮期雜音。歷久，左心房、肺動脈壓力相繼升高，最后出現右心衰，心室腔擴大，心壁內張力增加，氧耗增多，心肌肥厚，心率加速導致心肌相對缺血，而心肌攝取氧的能力已達極限，因而可發生心絞痛。心肌病變累及起搏和傳導系統時可引起各種心律失常。DCM發展到充血性心力衰竭階段，神經內分泌過度激活，包括交感神經系統(SNS)、腎素-血管緊張素系統(RAS)和加壓素，從而促進心衰惡化，內源性心房肽亦有激活，但不足以抵消SNS和RAS的作用。
在DCM初始的心肌損害，循環內分泌迅速激活，但當心血管取得代償，循環內分泌即恢復正常或僅有輕度升高，但這一代償是犧牲有效局部血流為代價得來的，直至最后即進入失代償期，循環內分泌又重新激活，很多亞臨床的病理生理過程包括心血管重塑正在進行，而心肌組織的自分泌和旁分泌則起重要作用。因此，Packar認為神經內分泌系統的激活是導致心力衰竭進行性加重的原因。
