皮膚惡性黑色素瘤疾病病因
一、發(fā)病原因
黑瘤的病因?qū)W尚未完全闡明。一些研究資料提示，其發(fā)生與下列因素有關(guān)：
1.痣細(xì)胞痣惡變
以往多認(rèn)為皮膚MM來源于痣細(xì)胞痣特別是交界痣的惡變。近年來則認(rèn)為皮膚MM雖與痣細(xì)胞痣有關(guān)，但非完全如此。MM細(xì)胞來源于皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞而非所謂交界型痣細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)生于軀干或四肢(掌、跖除外)的MM為35%～50%，與原先皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞有關(guān)。無疑地原發(fā)性皮膚MM可起源于表皮中原有的黑素細(xì)胞和某些原已存在的先天性(常為大的，如先天性巨痣)和后天性皮內(nèi)型痣細(xì)胞痣。但約1/3 MM患者無痣細(xì)胞痣史，如Clark(1969)曾在組織學(xué)上觀察兩組病例(各為209例和60例)，分別僅有20例(9.6%)和5例(8.3%)與痣細(xì)胞痣有關(guān)，再者，MM好發(fā)于面和頭皮等曝光部位。這不是痣細(xì)胞痣的好發(fā)部位。掌、跖部MM大多與痣細(xì)胞痣無關(guān)。因此，有人認(rèn)為MM不完全與痣細(xì)胞痣有關(guān)。但任何痣包括色素性皮損，當(dāng)突然發(fā)生增長加速，色素增深或變淺，周圍出現(xiàn)不規(guī)則的色素暈，或色素脫失暈，發(fā)癢、刺痛、表面出現(xiàn)鱗屑、分泌、結(jié)痂、破潰、出血、脫毛，近旁出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，或出現(xiàn)不明原因的區(qū)域淋巴結(jié)增大時(shí)，都應(yīng)考慮是開始惡變的指征，需要嚴(yán)加注意。
2.紫外線輻射
反復(fù)照射290～320 nm波長的紫外線不僅可導(dǎo)致黑素細(xì)胞數(shù)量的增加，且可引起其質(zhì)的變化。MM的發(fā)病率與陽光特別是紫外線的照射有關(guān)。挪威南方比北方MM的發(fā)病率幾乎大2倍。據(jù)以色列統(tǒng)計(jì)，農(nóng)業(yè)工人MM的發(fā)病率(每年15.4/10萬)較城市(每年1.7/10萬)高;海岸地區(qū)(每年3.5/10萬)較山區(qū)(每年2.0/10萬)高。有人認(rèn)為惡性雀斑樣痣型MM與陽光的直接照射有關(guān)，非曝光部位的結(jié)節(jié)型MM則可能因日光作用，曝光區(qū)皮膚釋放一種物質(zhì)進(jìn)入血中(日光循環(huán)因子)，作用于非曝光部位皮膚的黑色素細(xì)胞所致。
3.種族
白種人比有色人種的MM發(fā)病率高。美國白種人的發(fā)病率每年可高達(dá)42/10萬，而黑種人每年僅為0.8/10萬。
4.遺傳
患者家族成員中易患本病。Anderson(1971)報(bào)道22個(gè)家族中有74例患者。也有報(bào)道同卵雙生患者。家族性患者的發(fā)病年齡較一般早10年左右。某些遺傳性皮膚病如著色性干皮病患者50%可發(fā)生本病。
5.外傷與刺激
本病常發(fā)生于頭皮、手掌、足底等經(jīng)常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點(diǎn)痣”史。有人統(tǒng)計(jì)10%～60%患者有外傷史，包括壓傷、刺傷、鈍器傷、拔甲、燒傷或X線照射等。
6.病毒感染
有人在田鼠和人的MM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒。
7.免疫反應(yīng)
本病多見于老年人，隨年齡增長而發(fā)病率增加。另外，可有自行消退現(xiàn)象，說明本病的發(fā)生與患者機(jī)體免疫反應(yīng)有一定關(guān)系。
二 、發(fā)病機(jī)制
1.組織病理
典型的黑瘤，鏡下可見黑素細(xì)胞異常增生，在表皮內(nèi)或表皮—真皮界處形成一些細(xì)胞巢。這些細(xì)胞巢大小不一，并可互相融合。這種情況很少在色素痣中見到。巢內(nèi)黑素細(xì)胞的大小與形狀，以及核的形狀存在著不同程度的變異。有絲分裂(包括異常的有絲分裂)較良性色素痣更為常見。核仁通常呈嗜酸性的“鳥眼樣”。在侵襲性黑瘤，可在真皮或皮下組織內(nèi)見到黑瘤細(xì)胞。
(1)雀斑樣痣型黑瘤：
在病變的褐色、棕色和黑色區(qū)域，表皮內(nèi)黑素細(xì)胞形態(tài)有很大變異。在褐色區(qū)域，黑素細(xì)胞數(shù)量增多，有些細(xì)胞大小正常，有些較正常細(xì)胞大，有些是典型的或怪異的。所有的細(xì)胞均沿基底膜分布。在扁平的黑色區(qū)域，許多形態(tài)不同的黑素細(xì)胞取代了基底膜，沿表皮—真皮交界面形成條帶狀，角蛋白細(xì)胞位于其上方，真皮乳頭層在其下方。在表皮—真皮交界面，可見顯著的色素沉著及角化表皮萎縮，伴有廣泛的非典型黑素細(xì)胞增生。鄰近的真皮乳頭層常見密集的淋巴細(xì)胞和充滿黑色素的巨噬細(xì)胞浸潤。在真皮的某些區(qū)域，可見黑瘤細(xì)胞侵入，形成大的細(xì)胞巢，這些細(xì)胞巢與臨床上所見的結(jié)節(jié)相對(duì)應(yīng)。
(2)表淺擴(kuò)散型黑瘤：
成群的黑素細(xì)胞均是惡性的，不像雀斑樣痣型黑瘤那樣，黑瘤細(xì)胞呈多型性。瘤體中略微隆起并有色素的部分，鏡下可見表皮中有大的黑素細(xì)胞呈派杰樣分布(Pagetoid distribution)。這些大的黑素細(xì)胞可單個(gè)或成巢出現(xiàn)。在瘤體的結(jié)節(jié)部分，鏡下可見真皮中有密集的瘤細(xì)胞聚集。在侵襲區(qū)，也可見大的黑素細(xì)胞。這些細(xì)胞，胞漿豐富，含有分布規(guī)則的細(xì)小色素顆粒，整個(gè)細(xì)胞呈“布滿塵土”樣改變。偶爾表淺擴(kuò)散型黑瘤中的瘤細(xì)胞呈紡錘樣。
(3)典型的結(jié)節(jié)型黑瘤：
瘤細(xì)胞起源于表皮—真皮交界處，可分別向上方和下方侵入表皮和真皮，尤以向真皮侵入的傾向性大。在被侵襲的表皮外側(cè)區(qū)域，不見非典型的黑素細(xì)胞瘤細(xì)胞，可表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞或梭形細(xì)胞。
(4)肢端雀斑樣痣型黑瘤：
在其斑塊區(qū)，鏡下可見基底層有大的黑素細(xì)胞增生，核增大，染色質(zhì)類型不典型。胞漿充滿黑素顆粒，樹狀突變長，可伸展到顆粒層。在丘疹或結(jié)節(jié)區(qū)，瘤細(xì)胞通常是梭形的，并擴(kuò)展到真皮層。
2.病理分級(jí)
(1)按侵襲深度分級(jí)：
Clark(1969)在研究了黑瘤侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系后，根據(jù)侵襲深度將黑瘤分為5級(jí)。分級(jí)越高預(yù)后越差。
Ⅰ級(jí)：瘤細(xì)胞限于基底膜以上的表皮內(nèi)。
Ⅱ級(jí)：瘤細(xì)胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層。
Ⅲ級(jí)：瘤細(xì)胞充滿真皮乳頭層，并進(jìn)一步向下侵犯，但未到真皮網(wǎng)狀層。
Ⅳ級(jí)：瘤細(xì)胞已侵犯到真皮網(wǎng)狀層。
V級(jí)：瘤細(xì)胞已穿過真皮網(wǎng)狀層，侵犯到皮下脂肪層。
(2)接垂直厚度分級(jí)：
Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度與預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)目鏡測微器測量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度)，將黑瘤分為5級(jí)：
3.0.75MM、0.76～1.50MM、1.51～3.00MM、3.01～4.50MM和？4.50MM。
發(fā)現(xiàn)厚度越大預(yù)后越差。這一顯微分級(jí)法，以后被廣泛采用，并被證實(shí)對(duì)判斷預(yù)后具有重要價(jià)值。
