急性髓細胞白血病一般治療

　　急性髓細胞白血病西醫治療

一、治療

　　AML各亞型中，除APL之外，治療基本相同。

1.誘導緩解化療

AML的經典誘導化療是DA方案：柔紅霉素(DNR )45～60mg/(m2·d)

　　(第1～3天) 阿糖胞苷(Ara-C) 100mg/(m2· d) (第1～5天或第1～7天)，第一療程完全緩解率(CR)為40%～50%;第二療程達60%～75%。

　　其他誘導化療方案如下：

①AID 方案：阿糖胞苷(Ara-C) 伊達比星(去甲氧柔紅霉素)或阿糖胞苷(Ara-C) 伊達比星(IDA) 依托泊苷(VP-16)(ICE);

②阿糖胞苷(Ara-C) 柔紅霉素(DNR) 硫鳥嘌呤(6-TG);

③米托蒽醌(NVT) 依托泊苷(VP-16)(ME)等。臨床研究表明，在DA方案基礎上加用依托泊苷(VP-16)并不進一步提高完全緩解率，但可以提高總生存率。而加用硫鳥嘌呤(6-TG)對完全緩解率和總生存率無顯著意義。伊達比星(IDA)在誘導化療中的作用逐漸得到認可，其優勢在于惡性腫瘤細胞毒性強，尤其對伴多藥耐藥表型白血病細胞作用強于柔紅霉素(DNR)，心臟毒性低。單療程緩解率高，并且適用于老年患者。標準用法如下：12mg/m2，第1～3天。近來ACG組(AML collaborative Group)總結了5項大規模的臨床隨機對照研究，共1052例AML。結果伊達比星(IDA)與柔紅霉素(DNR)組比較早期治療失敗/死亡率接近，而晚期治療失敗/死亡率則明顯減低(P<0.0001);總體緩解率伊達比星(IDA)組高于柔紅霉素(DNR)組(P=0.002)。伊達比星(IDA)組無病生存(DFS)和總生存率均略高于柔紅霉素(DNR)組(P=0.07和P=0.03)。因此，伊達比星(IDA)已經逐步成為臨床研究中標準的誘導化療方案之一。

　　阿糖胞苷(Ara-C)是誘導化療方案中重要的組成部分，其常規劑量為100mg/m2第l～7天，臨床研究表明，7天療程效果優于5天療程，而與10天療程相近;持續靜脈點滴優于單次、分次注射;200mg/m2并不提高療效。近年來，由于中-大劑量阿糖胞苷(Ara-C)在AML緩解后治療取得明顯效果，因此部分學者嘗試應用大劑量(HiDAC)進行誘導緩解治療。部分研究提示在年齡<50歲的AML病例可取得近90%的CR率，而且與常規劑量比較，能進一步延長患者的DFS。因此目前美國腫瘤協作網(NCCN)推薦HiDAC作為AML誘導緩解的方案之一。

　　2.緩解后治療

誘導治療達到CR后，大劑量鞏固和強化治療在AML的后續治療中有重要的地位，它在很大程度上將決定AML的持續緩解時間，患者生存率及復發的時間。目前主張緩解后治療應該是強烈的鞏固治療，這些方案的強度至少與誘導緩解治療方案相同。應用這樣的方法，中位CR期達18～24個月，20%～45%達CR的患者無病生存期達15年，主要方法如下。

　　(1)定期強化治療3年方案：阿糖胞苷(Ara-C)，100mg/m2十硫鳥嘌呤(6-TG)100mg/m2，12 h重復一次至骨髓抑制，每個月重復。一個治療療程約10天，12～18個月后7天。適用于各年齡段患者，長期DFS預期>10%～20%。

　　(2)短程大劑量鞏固化療方案：阿糖胞苷(Ara-C)，2～3g/m2靜脈注射3h;12h重復一次;第1、3、5天;每28～35天重復或根據外周血計數恢復程度調整。5年DFS預期44%;治療相關死亡5%;適用<45歲AML;45～60歲神經毒性大(12%);>60歲療效差且副作用大。目前以大劑量阿糖胞苷(Ara-C)為基礎，加或不加用其他藥物(常規劑量)，如柔紅霉素(DNR)、伊達比星(去甲氧柔紅霉素)、依托泊苷(VP-16)、米托恩醌等。

　　3.造血干細胞移植

　　(1)異體骨髓和造血干細胞移植(Allo-BMT或Allo-HSCT)：Allo-BMT或Allo-HSCT是目前惟一能根治白血病的方法。臨床實踐已經表明，應用Allo-BMT/Allo-HSCT治療AML可有效控制疾病的復發，長期DFS在40%～55%。與療效關系密切的因素是病例和供者的選擇和骨髓移植的時機。國外多組單中心研究表明，同胞供者HLA相合的移植，第一次完全緩解期進行，長期DFS(以下簡稱DFS)達45%～70%;復發早期(ER，early relapse)或第二次完全緩解期進行，DFS 20%～35%;難治/復發病例DFS 10%～15%;誘導緩解治療無效病例行移植，DFS 21%～43%。關于移植治療和化療的前瞻性研究提示，Allo-HSCT治療的優勢在于減少復發，提高DFS。

　　鑒于AML(APL除外)迄今復發率甚高，即使已規劃3～5年DFS仍只有20%左右，因此對這些患者，在獲得CR1后，只要年齡及其他條件許可，原則上應盡可能爭取進行HSCT治療。

　　(2)自體骨髓/造血干細胞移植(Auto-BMT/Auto-HSCT)：Auto-HSCT適用于多數AML病例(<60歲)，且移植相關并發癥和死亡率低，長期生存可達到35%～50%。但Auto-HSCT缺乏GVL效應，主要的缺陷是復發率高。Zittourn總結了1986～1993年由歐洲59個研究中心參加的隨機對照研究，共941例AML病人。平均隨訪時間40個月。其中完全緩解623例(CR率66%)，576例接受了一療程的強化治療。168例接受Allo-BMT治療，254例患者進行隨機分組：128例接受ABMT，126例接受第二療程強化療?？稍u價病例中Allo-BMT l44例，ABMT 95例，化療104例。結果發現，3組病例生存期無顯著差異：Allo-BMT組4年總生存(OS)59%，化療組46%，ABMT組56%(P=0.43)。復發率比較化療組(57.1%)高于ABMT組(40.6%)和Allo-BMT組(24.4%)，而治療相關死亡率則Allo-BMT(17.3%)高于ABMT(9.4%)和化療組(7.1%)。無病生存率化療組30%，ABMT組48%，Allo-BMT組55%(P=O.04)。自體骨髓移植凈化一直是自體骨髓移植治療的研究重點之一。Linker CA等報告了應用四氫過氧環磷酰胺(4-HC，100mg/ml)處理自體骨髓細胞治療的長期隨訪結果。第一次完全緩解期AML共50例，預處理方案為白消安(busulfan)16mg/kg 依托泊苷(足葉乙甙)60mg/kg。隨訪時間平均6.8年(最少4.5年)。結果治療相關死亡2例，復發13例，DFS 70%，復發率27%，總生存率為72%。這是目前隨訪時間最長和療效最佳的一組報告，而其他的一些研究卻未能表明體外凈化處理移植的優越性。主要因素在于不同的研究組在病例選擇，凈化藥物等多方面有較大差異，而凈化體系效率缺乏標準化的檢測手段，因此目前凈化效應仍是有待進一步研究的課題。

　　4.特殊類型的治療

M2b誘導分化治療：AML-M2b患者90%伴t(8;21)特異性染色體改變，形成AML-ETO融合基因。近年來，國內外學者進行了大量的實驗研究，以探討M2b的誘導分化和凋亡療法，研制新的誘導分化劑。苯丁酸鈉對許多腫瘤細胞如HL-60(人早幼粒細胞白血病)、MEL(小鼠紅白血病)有抑制增殖、促進分化作用。美國國立健康研究院的一組研究者發現維A酸(ATRA)與苯丁酸鈉使用有協同作用，故認為苯丁酸鈉可能有應用前途。目前M2b的誘導分化療法尚處于實驗階段，臨床療效尚待肯定。

　　5.難治及耐藥AML的治療

按目前AML治療水平，仍有10%～30%的患者對一線標準誘導方案無效，40%～80%已經獲得CR的患者最終還要復發。

　　難治(refractory)和復發(relapsed)AML對再治療的耐藥程度和治療反應是各不相同的，并取決于疾病本身的異質性、復發的性質、時機和次數，尤其是初次緩解(CR1)期的長短。凡一線方案充分治療無效，CR后6個月內復發，或復發后經再治療不能達到二次緩解(CR2)的患者屬于高度耐藥的AML。文獻報道CR1<1年和≥2年的初次復發者，使用原標準方案再誘導的CR2率分別為30%～50%和50%～60%，其中CR1≥2年者，3年DFS可達20%～25%;反之，CR1<1年者的CR2率僅10%～30%，3年DFS為0%。為區分高度耐藥的難治病例與一般復發病例，使不同作者報道的治療結果具有可比性，各國學者討論了難治性AML的各種判斷標準，其中德國AMLEG協作組提出的四項標準最為通用，即：①標準方案誘導化療2療程不緩解;

②CR1后6個月內復發;

③CR1 6個月后復發，且原誘導方案再治療無效;

④二次和多次復發。需要說明，因誘導化療劑量不足導致治療無效者，可能對標準劑量方案依然敏感，并能獲得緩解，這類病例并不屬于難治性AML。

　　為克服臨床耐藥，難治和復發AML的治療選擇是：

①使用與一線治療無交叉耐藥的其他藥物組成的新方案;

②使用HD、ID阿糖胞苷(AraC);

③應用耐藥逆轉劑;

④采取造血干細胞移植。

　　HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)為主的各種聯合方案是難治和復發AML最常用的挽救治療方案。通常與HD、ID阿糖胞苷(Ara-C)聯合使用的藥物有米托蒽醌(MTZ)、伊達比星(ida)、依托泊苷(VP-l6)、安吖啶(m-AMSA)和門冬酰胺酶等，報道CR率30%～70%，但中位DFS一般≤6個月，3年生存率僅7%。米托蒽醌(MTZ) HD、ID阿糖胞苷(Ara-C) 依托泊苷(VP16)是近年探索較多療效相對較好的難治、復發AML治療方案，報道CR率大都在50%以上，對CR1<6個月的早期復發者也有較高療效。Amadori、Paciucci和Spadea等認為阿糖胞苷(Ara-C)與米托蒽醌(MTZ)有時間依賴性協同作用[用藥順序應是先給VP-16，繼之為阿糖胞苷(Ara-C)，最后用米托蒽醌(MTZ)]。伊達比星(Ida) HD阿糖胞苷(AraC)獲得的CR2率可能較高，但CR2期似并不更長。氟達拉濱是腺苷類藥物，與阿糖胞苷(Ara-C)有協同作用，可提高細胞內阿糖胞苷(Ara-C)活性成分Ara-CTP的濃度。而G-CSF可增加靜止期細胞對細胞毒藥物的敏感性。一些作者采用FLAG方案[氟達拉濱25～30mg/m2·5天，阿糖胞苷(Ara-C)2g/m2·5天，G-CSF 5μg/kg與化療同時起用直至中性粒細胞恢復]，使難治、復發AML的CR率達50%～75%，CR和生存期分別為9.9和13個月，是近年報道療效較好的方案之一。FLAG再加蒽環類能否進而改善療效也在觀察中。鑒于HD阿糖胞苷(AraC)(3g/m2 ×12天)有嚴重CNS、肝臟、骨髓抑制等毒性，老年患者耐受更差，有主張改用ID阿糖胞苷(AraC)[(0.5～2)g/m2·(6～8)次]，認為可降低治療相關死亡率，而總療效(CR率和生存率)沒有差別。

　　難治和復發AML的非HD阿糖胞苷(AraC)治療方案有兩類：一類是標準劑量阿糖胞苷(AraC)米托蒽醌(MTZ)依托泊苷(VP-16)、安吖啶(m-AMSA)或伊達比星(Ida)等;另一類不含阿糖胞苷(AraC)，如依托泊苷(VP-16)聯合米托蒽醌(MTZ)、安吖啶(m-AMSA)、阿柔比星(阿克拉霉素)或阿扎胞苷(5-azacytidine)等。兩者CR率大都≤50%，緩解期更短。Brown等采用HD依托泊苷(VP-16)(總量1.8～4.2g/m2)加環磷酰胺HD(CTX)[50mg/kg·(3～4)天]，難治AML獲CR率42%，其中曾用HD阿糖胞苷(AraC)治療證明耐藥的病例，CR率也達30%，但主要毒性有黏膜炎，肝損害和出血性膀胱炎、且17%的患者死于骨髓抑制期合并嚴重感染。其他治療還有卡鉑、2-氯脫氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)等。

　　影響復發患者療效的因素除CR1期長短外，還有一線誘導和緩解后治療強度。通常接受過強烈初次誘導及緩解后治療的復發者對再治療的反應將明顯下降;緩解后于治療中復發比完成并停止治療后復發療效更差;二次及多次復發不僅再緩解少見，緩解期也一次比一次縮短，最終難免死亡。影響復發患者療效的其他不良因素尚有高齡(>50歲)、高白細胞數(>25×109/L)、白血病發病前有MDS等前驅血液病史，血清膽紅素和堿性磷酸酶升高，以及某些高危細胞遺傳學異常等。

　　由于難治和復發AML單用化療的遠期效果都很差，一般主張對年齡<55歲，有合適供者的原發難治患者和CR1<1～2年的復發病例采用異基因骨髓移植(Allo-BMT)。國際骨髓移植登記處(IBMTR)比較復發AML在CR2后使用Allo-BMT和繼續單純化療的3年LFS，年齡<30歲，CR1≥1年的患者分別為41%和17%，年齡>30歲，CR1<1年的患者分別為18%和7%，顯然Allo-BMT的療效要明顯優于單用化療。

　　6.其他正在探索的新方法

實驗證明拓撲異構酶工抑制劑拓撲替康可特異性與DNA單鏈斷端上的拓撲異構酶Ⅰ結合，阻止拓撲異構酶Ⅰ對單鏈斷端的修復，致DNA雙鏈結構破壞，導致細胞死亡，因而具有抗腫瘤活性。Ⅰ期臨床試驗顯示部分難治、復發AML單用拓撲替康可獲CR，主要毒性是骨髓抑制和黏膜炎。拓撲替康(1～7mg/m2連續5天靜脈輸注)與含阿糖胞苷(AraC)標準方案及拓撲異構酶Ⅱ抑制劑聯合，可能有增強抗白血病的作用，拓撲替康與環磷酰胺(CTX)、阿糖胞苷(AraC)、依托泊苷(VP-16)的聯合治療也在探索中。

　　MDR1基因過度擴增致細胞膜上P糖蛋白(P-gp)高表達是白血病細胞多藥耐藥(MDR)的主要機制，也是導致AML化療失敗或早期復發的重要因素。某些非細胞毒藥物如環孢素A、環孢素D類似物PSC833有抑制MDRl/P-gp表達，延緩肝臟對葸環類和依托泊苷(VP-l6)的代謝、清除，維持體內化療藥有效濃度的作用，因此聯合使用環孢素(CsA)和化療有助改善這類病例的療效。List等報道環孢素(CsA)聯合柔紅霉素(DNR) HD阿糖胞苷(ARAC)治療原發難治和CR1<1年的復發AML，CR率67%。PSC833無免疫抑制作用及腎毒性，而對MDR1/P-gP的抑制效應比環孢素(CsA)強10倍，目前其療效正在臨床評價中，但有關環孢素(CsA)和PSC833的確切療效機制仍待進一步闡明。

　　單克隆抗體(MoAb)治療白血病近年獲相當進展。由于>90%的AML表達CD33，而正常造血干細胞不表達，因此CD33是AML治療較理想的靶抗原?？笴D33和抗CD45 MoAb還適于攜帶毒素、藥物或放射性核素，以更有效地清除體內白血病細胞。目前研究較多的有HuMl95(未結合的抗CD33 MoAb)、CMA676(抗CD33 MoAb與抗腫瘤抗生素Calicheamicin的交聯物)和131碘(131I)，90釔(90Y)，213鉍(213Bi)標記的抗CD33、抗CD45 MoAb(如131I-HuMl95、213Bi-HuMl95、131I-抗CD45)等，臨床使用這些MoAb治療難治和復發AML，部分病例可獲CR，或見骨髓幼稚細胞減少，而全身毒性較輕。鑒于有效病例大都治療前骨髓白血病細胞<30%，因此認為MoAb可能對白血病細胞低負荷患者較有效，故還可用于AML鞏固治療后清除體內MRD。MoAb治療AML-M3型的效果更滿意，在ATRA誘導緩解后，應用化療和HuM195(3mg/m2，每周2次)，可使本病PML/RARα基因早期轉陰，且轉陰率高，患者的DFS顯見延長。

　　采用去除T細胞的造血干細胞移植患者復發率高，間接證明供者T細胞介導移植物抗白血病(GVL)效應。1990年Kolb等首先發現供者淋巴細胞輸注(DLI)有抗腫瘤作用。以后Collins等以DLI治療Allo-BMT后復發的各種白血病，報道CML慢性期患者CR率73%，其中細胞遺傳學/分子生物學復發者CR率100%，但DLI對Allo-BMT后復發的AML療效較差，CR率僅15%～29%，而有效患者隨后常出現髓外復發，這可能與AML的增殖活性，內源性耐藥和白血病負荷高有關。DLI治療的副作用主要是發生GVHD和骨髓抑制，是導致感染、死亡的常見原因。有人從小劑量開始，采用劑量遞增，分多次給予DLI(D3 T細胞從6×l06/kg漸增至1×108/kg)，或采用體外去除細胞毒CD8 T細胞，分離CD4 T細胞進行DLI，結果可明顯減少GVHD的發生率，減輕GVHD的嚴重程度。

　　7.療效標準

　　(1)完全緩解(CR)：

　?、倥R床無白血病細胞浸潤所致的癥狀和體征，生活正?；蚪咏?。

　?、谘螅篐b≥100g/L或≥90g/L(女及兒童)，中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血白細胞分類中無白血病細胞。

　?、酃撬柘螅涸＜毎?Ⅱ型(原始單粒 幼稚單核細胞或原始淋巴 幼稚淋巴細胞)≤5%，紅細胞及巨核細胞系正常。

　　M2b型原粒細胞 早幼粒細胞≤5%，中性中幼粒細胞比例正常范圍。

　　M3型原粒細胞 早幼粒細胞≤5%。

　　M4型原粒細胞Ⅰ、Ⅱ型 原始及幼稚單核細胞≤5%。

　　M5型原單核Ⅰ型 Ⅱ型及幼稚單核細胞≤5%。

　　M6型原粒細胞Ⅰ型 Ⅱ型，原紅細胞及幼紅細胞比例基本正常。

　　M7型粒細胞、紅細胞二系正常，原巨核細胞 幼稚巨核細胞基本消失。

　　ALL：淋巴母細胞 幼稚淋巴細胞≤5%。

　　(2)部分緩解(PR)：

骨髓原粒細胞Ⅰ型 Ⅱ型(原單核 幼稚單核細胞或淋巴母細胞 幼稚淋巴細胞)>5%而≤20%;或臨床、血象項中有一項未達完全緩解標準者。

　　(3)白血病復發有下列三者之一者稱為復發：

　?、俟撬柙＜毎裥?Ⅱ型(原單 幼單或原淋巴 幼淋)>5%又≤20%，經過有效抗白血病治療一個療程仍未能達到骨髓象完全緩解者。

　?、诠撬柙＜毎裥?Ⅱ型(原單 幼單或原淋 幼淋)>20%者。

　　③骨髓外白血病細胞浸潤。

　　(4)持續完全緩解(CCR)：

指從治療后完全緩解之日起計算，其間無白血病復發達3～5年以上者。

　　(5)長期存活：

急性白血病自確診之日起，存活時間(包括無病或帶病生存)達5年或5年以上者。

　　(6)臨床治愈：

指停止化學治療5年或DFS達10年者。

　　說明：凡統計生存率，應包括誘導治療不足一療程者;誘導治療滿一個療程及其以上的病例應歸入療效統計范圍。

　　二、預后

　　某單一因素常不能可靠地判斷預后，應分析患者的全部信息，才能作出較為準確的推測。重要的預后因素如下：

　　1.年齡 老年(>60歲)及2歲以下的嬰幼兒預后差。經充分治療，15～60歲者5年無病生存率為10%，2～14歲的兒童則為60%。

　　2.繼發性AML 如由MDS轉化而來，或因其他良、惡性疾病經化、放療后的AML，化療反應差，或雖獲CR，但CR期短。

　　3.細胞遺傳學 在判斷預后中有重要價值，t(15;17)的APL對ATRA反應好，致DIC已大為減少，CR后繼續強聯合化療，約50%的病人可長期存活。有t(8;21)的M2型，CR率高，但如合并髓外病變，預后則差。inv(16)的M4E0型，CR率也較高，但易并發CNS-L，影響其預后，近經充分的HD-Ara-C治療，預后已有改善。

　　繼發性白血病常伴5.7號染色體異常，預后不良。3倍體8是AML染色體數量異常的最常見類型，預后差。伴復雜染色體異常的AML預后極差。

　　4.FAB分型 M0、M5、M6、M7型預后較差;原始細胞伴Auev小體、骨髓嗜酸細胞增多者預后較好。

　　5.治療后骨髓反應 標準化療方案后1周，至多2周達骨髓增生低下;一療程即獲CR者預后好。

　　6.免疫表型 AML的免疫表型對預后的影響報告不一，CD34和p170同時陽性者易耐藥而預后不良。AML伴淋巴系免疫表型，尤其僅伴某一系淋巴細胞表型者預后不良。

　　7.伴高白細胞血癥及髓外病變者預后較差 AML的死亡原因，依次為感染(70%)、出血(15%)、CNS-L(5%)、肝或腎功能衰竭(5%)，以及貧血、全身衰弱。