替加環素

處方藥醫保

通用名稱：替加環素

批準文號：國藥準字H20120104

生產企業：浙江海正藥業股份有限公司

功能主治：1、本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導下購買和使用。

【主要成分】：: 本品的主要成分為替加環素。

【功能主治】：: 1、本品適用于18歲以上患者在下列情況下由特定細菌的敏感菌株所致感染的治療：

【用法用量】：: 本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。注射用替加環素： 1、劑量和用法：（1）成人用藥：靜脈滴注，推薦的給藥方案為首劑100mg，然后，每12小時50mg。替加環素的靜脈滴注時間應該每12小時給藥一次，每次約30-60min。替加環素用于治療復雜性腹腔內感染的推薦療程為5-14天。治療療程應該根據感染的嚴重程度及部位、患者的臨床和細菌學進展情況而定。輕至中度肝功能損害（ChildPugh分級A和B級）患者無需調整劑量。根據重度肝功能損害患者（ChildPugh分級C級）的藥代動力學特征，替加環索的劑量應調整為100mg，然后每12小時25mg。重度肝功能損害患者（ChildPugh分級C級）應謹慎用藥并監測治療反應。腎功能損害或接受血液透析患者無需對替加環素進行劑量調整。（2）兒童用藥：8歲及以上兒童患者：替加環素僅限于治療其它抗生素不適用的復雜感染，并需經過有經驗的臨床醫生討論后方可使用，建議參考以下劑量： ①8-11歲兒童患者應每12小時靜脈輸注1.2mg/kg替加環素，最大劑量為每12小時輸注50mg替加環素。療程5-14天。 ②12-17歲兒童患者應每12小時輸注50mg替加環素。療程5-14天。推薦的兒童劑量是基于藥代動力學研究中觀察到的暴露量，該研究中納入了少量兒童患者。在兒童患者中，替加環素輸注時間至少60分鐘。（3）8歲以下兒童：尚未建立8歲以下兒童使用替加環素的安全性和有效性，目前缺乏數據。由于本品會造成牙齒變色，8歲以下兒童禁用替加環素。 2、藥品配制與處理：（1）本品每瓶應該以5.3ml0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）或者乳酸林格氏注射液（USP）進行配制，配制的替加環素溶液濃度為10mg/ml。（注：每瓶超量6%，因此5ml的配制溶液相當于50mg藥物。）輕晃藥瓶直至藥物溶解。復溶溶液必須轉移并進一步稀釋，以供靜脈輸注。從藥瓶中抽取5ml溶液加入含100ml液體的靜脈輸液袋（100mg劑量配制2瓶，50mg劑量配制1瓶）。靜脈輸液袋中藥物的最高濃度應為1mg/ml。配制的溶液顏色應呈黃色至橙色，如果不是，應將此溶液丟棄。注射用藥物在給藥之前應該肉眼檢查是否存在不溶性微粒和變色（如綠色或黑色）。本品復溶后可在室溫（不超過25ºC）下貯藏達24小時（包括在本品小瓶包裝中貯藏達6小時后在靜脈輸液袋袋中貯藏可達18小時）。一旦復溶后貯藏溫度超過25ºC，替加環素應立即被使用。相應地若以0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）復溶后應立即轉移至靜脈輸液袋，在2-8冷藏條件下可貯藏48小時。（2）本品可通過專用輸液管或Y型管靜脈給藥。如果同一輸液管連續用于輸注多種藥物，應該在輸注本品前后應用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）沖洗管線。經共用管線給藥應該使用與替加環素及其它任何藥物相容的注射溶液。 3、相容性：（1）相容的靜脈輸注溶液包括0.9%氯化鈉注射液（USP）、5%葡萄糖注射液（USP）和乳酸林格氏注射液（USP）。（2）當使用0.9%氯化鈉注射液（USP）或5%葡萄糖注射液（USP）通過Y型管給藥時，本品與下列藥物或稀釋液相容：阿米卡星、多巴酚丁胺、鹽酸多巴胺、慶大霉素、氟哌啶醇、乳酸林格氏溶液、鹽酸利多卡因、甲氧氯普胺、嗎啡、去甲腎上腺素、哌拉西林/三唑巴坦（EDTA制劑）、氯化鉀、異丙酚、鹽酸雷尼替丁、茶堿和妥布霉素。 4、不相容性：下列藥物不應通過同一Y型管與替加環素同時給藥：兩性霉素B、兩性霉素B脂質體復合物、地西泮、艾美拉唑和奧美拉唑。

【藥品相互作用】：: 1、替加環素為甘氨酰環素類抗菌藥，其通過與核糖體30S亞單位結合、阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質合成。這阻止了肽鏈因合并氨基酸殘基而延長。替加環素含有一個甘氨酰氨基，取代于米諾環素的9位。此取代形式未見于任何天然或半合成四環素類化合物，從而賦予替加環素獨特的微生物學特性。替加環素不受四環素類兩大耐藥機制（核糖體保護和外排機制）的影響。相應地，體外和體內試驗證實替加環素具有廣譜抗菌活性。尚未發現替加環素與其他抗生素存在交叉耐藥。替加環素不受β內酰胺酶（包括超廣譜β內酰胺酶）、靶位修飾，大環內酯類外排泵或酶靶位改變（如旋轉酶/拓撲異構酶）等耐藥機制的影響。體外研究未證實替加環素與其他常用抗菌藥物存在拮抗作用?？傮w上說，替加環素為抑菌劑。 2、無論體外試驗或[適應癥]所描述的臨床感染研究均顯示替加環素對下列細菌的大多數菌株具有抗菌活性： ①需氧及兼性需氧革蘭陽性菌 a糞腸球菌（僅限萬古霉素敏感菌株） b金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株） c無乳鏈球菌 d咽峽炎鏈球菌族（包括咽峽炎鏈球菌、中間鏈球菌和星座鏈球菌） e化膿性鏈球菌 ②需氧及兼性需氧革蘭陰性菌 a弗勞地枸櫞酸桿菌b陰溝腸桿菌c大腸埃希菌d產酸克雷伯菌e肺炎克雷伯菌f厭氧菌g脆弱擬桿菌h多形擬桿菌i單形擬桿菌j普通擬桿菌k產氣莢膜梭菌l微小消化鏈球菌 3、體外研究資料證實替加環素對下列細菌具有抗菌活性，但其臨床意義尚不清楚。這些細菌中至少90%菌株的體外最低抑菌濃度（MICS）低于或等于替加環素的敏感臨界濃度。然而替加環素治療這些細菌所致臨床感染的安全性和有效性尚未被足夠的對照良好的臨床試驗所證實。 ①需氧和兼性需氧革蘭陽性菌： a鳥腸球菌 b酪黃腸球菌 c糞腸球菌（萬古霉素耐藥菌株） d屎腸球菌（萬古霉素敏感和耐藥菌株） e雞鶉腸球菌 f產單核細胞李斯特菌 g表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感及耐藥菌株） h溶血葡萄球菌 i需氧和兼性需氧革蘭陰性菌 j鮑曼不動桿菌 k嗜水氣單胞菌 l克氏檸檬酸桿菌 m產氣腸桿菌 n多殺巴斯德菌 o粘質沙雷菌 p嗜麥芽窄食單胞菌 ②厭氧菌 a吉氏擬桿菌b卵形擬桿菌c消化鏈球菌屬d紫單胞菌屬e普雷沃菌屬 ③其他細菌a膿腫分枝桿菌b龜分枝桿菌c偶發分枝桿菌 4、藥敏試驗方法：在可能時，臨床微生物學實驗室應該為臨床醫生提供關于醫院獲得性及社區獲得性病原菌的藥敏概況的定期報告，此報告應當是當地醫院及執業地區所用抗菌藥物體外藥敏試驗結果的總結。這些報告有助于臨床醫生選擇最有效的抗菌藥物。 ①稀釋法：抗菌藥物最低抑菌濃度（MICS）的測定采用定量法。這些MICS可用于估計細菌對于抗菌藥物的敏感性。MICS應采用基于稀釋法（肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法或微量稀釋法）的標準化操作或等量采用標準化接種物及替加環素濃度來確定。對于使用肉湯稀釋法監測需氧菌，MICS須在新鮮配制（12小時內）的測試介質中進行。 ②擴散法需要測量抑菌圈直徑的定量法也可用于重復估計細菌對抗菌藥物的敏感性。其標準操作需要采用標準化接種物濃度。此操作使用15μg替加環素浸漬紙片以檢測微生物對替加環素的敏感性。結果判讀包括紙片擴散法所測直徑與替加環素MIC結果之間的相互關系。實驗室提供的關于使用15μg替加環素紙片進行的標準單紙片敏感試驗結果應該根據表4進行判讀。 ③厭氧技術由于肉湯稀釋法的質控參數尚未確立，替加環素厭氧藥敏試驗應該采用瓊脂稀釋法進行。 a近期未分離到耐藥菌株，所以預先排除了“敏感”之外的其他任何結果定義。MIC結果提示“不敏感”的菌株應該提請參考實驗室進行進一步檢測。 b替加環素對摩根菌屬、變形桿菌屬和普魯威登菌屬的體外抗菌活性降低。 c瓊脂稀釋法：報告為“敏感”則提示，如果抗菌化合物達到通?？梢赃_到的濃度，那么病原菌很可能被抑制。報告為“中間”則提示結果可疑，如果微生物對替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感，那么應該重復檢測。此分類意味著在藥物生理性濃集的身體部位或在可以高劑量使用藥物的情況下，此類藥物具有臨床適用性。此分類也提供了一個緩沖地帶，以免因細小的未能控制的技術因素導致判讀時出現大的偏差。報告為“耐藥”則提示，即使抗菌化合物達到通?？梢赃_到的濃度也不足以抑制病原菌，此時應該選用其他治療藥物。 5、質量控制與其他藥敏試驗技術相似，為了控制實驗室標準化操作的技術層次，需要采用實驗室對照菌株。

【注意事項】：: 1、警告：（1）全因死亡率： ①III期和IV期臨床研究發現，與對照藥組相比，替加環素組患者全因死亡率升高。在全部13個設有對照組的III期和IV期臨床研究中，接受替加環素治療的患者死亡率為4.0%（150/3788），對照組的死亡率為3.0%（110/3646）。 ②在對這些研究的匯合分析中，基于按研究權重分層的隨機效應模型，替加環素和對照藥物之間校正后的全因死亡率風險差異為0.6%（95%CI0.1，1.2）。導致這種升高的原因不明。選擇治療藥物時應考慮到這種全因死亡率的升高（見注意事項及不良反應）。（2）過敏反應/類過敏反應：幾乎所有的抗菌藥物（包括替加環素）都曾報道有過敏反應/類過敏反應，并且可危及生命。替加環素在結構上與四環素類抗生素相似，因此，四環素類抗生素過敏的患者應慎用替加環素。（3）肝臟效應： ①在接受替加環素治療的患者中，可觀察到總膽紅素濃度、凝血酶原時間及轉氨酶類升高的情況。有發7生嚴重的肝功能不全和肝功能衰竭的個案報道。其中的一些患者同時服用了多種藥物。 ②應監測接受替加環素治療的肝功能檢查異常的患者，防止肝功能繼續惡化并評價替加環素治療的風險和利益。這些不良事件可能在停藥后發生。 ③治療呼吸機相關性肺炎時出現死亡率不平衡及低治愈率。 ④一項醫院獲得性肺炎患者的研究未能證明替加環素的有效性。該研究中，患者被隨機分配進入替加環素組（首劑100mg，然后每12小時50mg）或對照藥組。此外，患者被允許接受特定的輔助療法。接受替加環素治療的呼吸機相關性肺炎患者亞組與對照藥組相比，治愈率較低（臨床可評價人群47.9%比70.1%）而死亡率較高（25/131[19.1%]比15/122[12.3%]）。 ⑤特別是呼吸機相關肺炎及基線有菌血癥的患者接受替加環素治療后死亡率高于對照組，分別為9/18（50.0%）及1/13（7.7%）。（4）胰腺炎： ①已有與替加環素給藥相關的急性胰腺炎，包括致死性病例的報道。對服用替加環素并出現提示急性胰腺炎的臨床癥狀、指征或試驗室檢測指標異常的患者需考慮診斷為急性胰腺炎。 ②在無已知胰腺炎危險因素的患者中已有相關病例報導。患者通常在停用替加環素后癥狀改善。對懷疑出現胰腺炎的患者應考慮停止替加環素治療。（5）懷孕期使用：妊娠婦女應用本品時可導致胎兒受到傷害。如果患者在應用替加環素期間妊娠，應該告知患者其對胎兒的潛在危害。動物研究結果提示，替加環素可透過胎盤在胎兒組織中被發現。替加環素可致胎鼠和胎兔體重減輕（合并相應的骨化延遲）、家兔死胎。（6）牙齒發育：在牙齒發育期間（妊娠后半期、嬰兒期以及8歲以下兒童期）使用本品可導致牙齒永久性變色（黃色-灰色-棕色）。大鼠研究結果顯示替加環素可致骨骼變色。因此，在牙齒發育期間，除非其它藥物無效或禁忌使用，否則不應使用本品。（7）艱難梭菌相關性腹瀉： ①幾乎所有的抗生素使用中均有發生艱難梭菌相關性腹瀉（CDAD）的報道，包括替加環素。嚴重程度從輕度腹瀉到危及生命的結腸炎?？股刂委煏淖兡c道正常菌群，導致艱難梭菌的過度繁殖。艱難梭菌產生毒素A和B，這些毒素導致了CDAD的發生發展。 ②艱難梭菌高產毒菌株導致發病率和病死率的升高，用抗生素治療這些感染常常難以治愈，故可能需要接受結腸切除術。在接受抗生素治療后發生腹瀉的患者，應該考慮有CDAD的可能。因有報道CDAD發生在抗生素使用后兩個多月，故應仔細了解病史。 ③如果懷疑或確證是CDAD，正在使用的但不能直接抑制艱難梭菌的抗生素要停用。根據臨床指征，適8當地補充液體、電解質和蛋白質，使用抗生素治療艱難梭菌并且進行外科評估。 2、一般注意事項：（1）腸穿孔： ①當考慮單用本品治療臨床明顯可見的腸穿孔繼發的復雜性腹腔內感染（cIAI）時，應該謹慎。在cIAI臨床研究中（n=1642），6名接受替加環素治療的患者和2名接受亞胺培南/西司他丁治療的患者出現腸穿孔，并發生膿毒血癥/感染性休克。 ②6名接受替加環素的患者APACHEⅡ評分（中位數=13）較2名接受亞胺培南/西司他丁的患者（APACHEⅡ評分為4和6）高。由于兩治療組間基線APACHEⅡ評分存在差異，且總體病例數少，此結果與治療的關系尚未確證。（2）四環素類藥物效應：（3）替加環素在結構上與四環素類抗生素相似，可能存在相似的不良反應。此類不良反應包括：光敏感性、假性腦瘤、胰腺炎以及抑制蛋白合成作用（后者導致BUN升高、氮質血癥、酸中毒和高磷酸鹽血癥）。和四環素類藥物一樣，替加環素使用中報道有胰腺炎的發生。（4）二重感染：與其他抗生素類制劑相似，本品的使用可導致不敏感微生物的過度生長，包括真菌。治療期間應該密切監測患者病情變化。如果出現二重感染，則應該采取適當措施。（5）耐藥菌的發展：在未確診或高度懷疑細菌感染情況下，處方本品不僅不會使患者獲益，還會增加耐藥菌出現的危險性。 3、患者須知：（1）應該告知患者，包括本品在內的抗菌藥物應該僅用于治療細菌感染。不能用于治療病毒感染（如普通感冒）。當采用本品治療細菌感染時，應該告知患者，盡管療程早期通?？筛杏X病情好轉，但藥物應該繼續使用。遺漏給藥或未完成全部治療過程可導致： ①降低及時治療的有效性。 ②增加細菌出現耐藥的可能性，使得將來不能應用本品或其他抗菌藥物治療。（2）腹瀉是由抗生素引起的常見問題，通常在停用抗生素后中止。有時在開始接受抗生素治療后，甚至在最后一劑抗生素后的兩個月或數月，患者會有水樣便和血便（有或沒有胃痛和發熱）。如果發生，患者應該盡快告知醫生。 4、替加環素在有嚴重基礎疾病的感染患者中的治療經驗有限。 5、本品在臨床使用時請參考國外臨床試驗數據。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠期婦女（2）致畸效應 ①妊娠婦女服用替加環素可能引起胎兒毒性。替加環素對大鼠或家兔無致畸作用。臨床前安全性研究發現，14C標記的替加環素能通過胎盤進入胎兒組織，包括胎兒骨骼結構。以AUC計算，大鼠和家兔的替加環素暴露量分別處于5倍和1倍于人每日劑量與胎鼠或胎兔體重的輕度減輕以及未成年動物骨骼異常（骨化延遲）相關。家兔暴露于等同于人類劑量的母體毒性劑量時，死胎的發生率增加。 ②尚未有在妊娠婦女中進行關于替加環素的、足夠的、對照良好的研究。本品只有在對胎兒的潛在利益超過潛在風險時才可考慮在妊娠期間使用。（3）哺乳期婦女： ①應用14C標記的替加環素進行動物研究，結果提示替加環素易于經泌乳大鼠的乳汁分泌。替加環素口服生物利用度有限，與此一致的是，哺乳小狗經母乳喂養獲得的替加環素全身暴露量微乎其微。 ②尚不清楚本品是否經人乳分泌。因為許多藥物經人乳分泌，所以本品應用于乳母時應謹慎。 7、兒童用藥：（1）18歲以下患者的療效及安全性尚不明確。因此，不推薦用于18歲以下患者。（2）牙齒發育階段（懷孕后半期、嬰兒期和8歲前兒童期）使用治療可能造成永久性的牙齒變色（棕黃色）。因此，不推薦8歲以下兒童使用本品。 8、老年用藥：（1）在III期臨床試驗共2514名接受本品治療的患者中，65歲及以上共664名，75歲及以上共288名。這些老年患者在總體安全性或療效上與年輕患者相比無意料之外的差異，但不能除外一些老年患者更容易出現不良事件。（2）健康老年受試者和年輕受試者給予單劑量100mg的替加環素后，試驗結果顯示替加環素暴露量沒有顯著性差異。 9、藥物過量：（1）替加環素過量尚無特殊治療措施。（2）單劑量靜脈給予健康志愿者替加環素300mg（60min以上）可導致惡心和嘔吐的發生率增加。（3）在小鼠中進行的單劑量靜脈給藥毒性研究結果顯示，雄性小鼠的估計半數致死量（LD50）為124mg/kg，雌性小鼠的LD50為98mg/kg。兩種性別大鼠的LD50均為106mg/kg。（4）血液透析不能顯著清除替加環素。