注射用卡瑞利珠單抗

吉非替尼片

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

本品主要成份為吉非替尼。 ?化學名稱：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺 ?分子式：C22H24ClFN4O3 ?分子量：446.90

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司

國藥準字S20190027

國藥準字J20180014

1.本品用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)。詳見說明書。

本品須在有腫瘤治療經驗的醫生指導下用藥。推薦劑量??經典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。??晚期肝細胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。??晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。當卡瑞利珠單抗聯合化療給藥時，應首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應（例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的小病灶，隨后腫瘤縮小）。如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展或出現不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進行劑量調整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異常患者進行本品的相關研究。適用于肝細胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調整劑量，沒有對重度肝功能異常患者進行本品的相關研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數據，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。給藥方法本品應由專業衛生人員進行給藥操作，采用無菌技術進行復溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內完成。本品不得采用靜脈內推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時應注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應采用5mL滅菌注射用水復溶，復溶時應避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復溶后藥液應為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。抽取5mL復溶后藥液轉移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經由內置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2μm過濾器的輸液管進行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應立即復溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時（包含輸注時間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應恢復至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

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對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏反應的患者禁用。

各身體系統發生的不良事件按發生頻率以降序排列 (多見：>10％；常見：>1%且<10%；少見：>0.1%且<1%；罕見：>0.01%且<0.1%；極罕見：<0.01%) 基于在全球進行的臨床研究，擴大用藥/同情用藥以及上市后使用中的數據，在日本以外的地區間質性肺病總的估計報告率約為0.3%，在日本約為3%。 一項雙盲的III期臨床研究中，比較本品加最佳支持治療 (BSC) 與安慰劑加BSC用于在既往接受過一個或兩個化療方案，且對最近的治療無效或不耐受的局部晚期NSCLC患者，間質性肺病型事件的發生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1％。絕大多數報道的間質性肺病型事件均來自東方人群，接受本品或安慰劑治療的東方人群患者中，間質性肺病的發生率相似，分別為約3％和4％。一例間質性肺病型事件導致死亡，為接受安慰劑治療的患者。 在日本的上市后藥物監測研究中 (3350名患者) ，報道的接受本品治療的患者間質性肺病型事件的發生率為5.8％。

兒童注意事項： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數據。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴散至發育中的胎兒。除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經人乳分泌，以及本品對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個月內釆取有效避孕措施。生育力尚未進行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項： 本品目前臨床試驗中＞65歲老年患者占所有患者數的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為29.9%和29.4%,導致暫停給藥的不良反應發生率分別為11.6%和15.4%,導致永久停藥的不良反應為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應發生率分別為81.8%和66.3%，導致暫停給藥的不良反應發生率分別為42.4%和37.2%，導致永久停藥的不良反應為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進行特殊劑量調整。由于目前臨床試驗中老年患者人數有限，建議老年患者應在醫生指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.妊娠期使用 目前尚無本品用于妊娠期女性的資料。在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。在接受本品治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。 2.哺乳期使用 在接受本品治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養。 目前尚無本品用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼 (按體表面積計為臨床

1.本品用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

本品單藥適用于表皮生長因子受體(EGFR)基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)患者的一線治療以及既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞癌(NSCLC)。詳見說明書。

藥理作用T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。卡瑞利珠單抗在臨床研究中可見皮膚毛細血管增生，但機制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和3個月重復給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風險，包括流產或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠單抗的作用機制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

1.藥理作用 吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達于上皮來源的實體瘤。 吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。 2.毒理研究 非臨床 (體外) 研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動作電位復極化過程 (如QT間期) 的可能性。但由臨床研究和上市后監測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性 在基因突變分析 (細菌和體外哺乳動物細胞) 和裂解試驗 (體外哺乳動物細胞和體內大鼠微核試驗) 中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20mg/kg/天 (按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍) ，可對雌鼠排卵產生影響 ，導致黃體量下降。 在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。 當

1. 應在專業醫生指導下使用；2. 過敏體質者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監測肝腎功能；5. 出現嚴重不良反應應立即停藥并就醫。

觀察到接受本品治療的患者發生間質性肺病，可急性發作。患者通常出現急性的呼吸困難，伴有咳嗽，低熱，呼吸道不適和動脈血氧不飽和。短期內該癥狀可發展得很嚴重，并有死亡病例的報告。放射學檢查常顯示肺浸潤或間質有毛玻璃樣陰影。已觀察到在出現該狀況的患者中，伴有原發性肺纖維化/間質性肺炎/塵肺/放射性肺炎/藥物誘導性肺炎的患者死亡率較高。 處方醫生應密切監測間質性肺病發生的跡象，如果患者呼吸道癥狀加重，應中斷本品治療，立即進行檢查。當證實有間質性肺病時，應停止使用本品，并對患者進行相應的治療。 已觀察到肝轉氨酶升高 (見不良反應) ，罕有表現為肝炎。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉氨酶輕中度升高的患者應慎用本品。如果肝轉氨酶升高加重，應考慮停藥。 已報道在服用華法林的一些患者中出現INR (International Normalised Ratio， 國際標準化比率) 升高及/或出血事件 (見不良反應) 。服用華法林的患者應定期監測凝血酶原時間或INR的改變。 應告誡患者當以下情況加重時即刻就醫：1.任何眼部癥狀。2.嚴重或持續的腹瀉，惡心，嘔吐或厭食。這些癥狀應按臨床需要進行處理 (見不良反應)