急性腎小管壞死的主要病因傳統上分為急性腎缺血和急性腎毒性損害等兩大類。但血管內溶血和某些感染引起者亦不少見。有時腎缺血和腎毒性因素可同時存在。
(一)急性腎缺血：急性腎缺血是ATN最常見的類型，它部分是由于前述腎前性因素持續作用和發展，造成較長時間腎缺血、缺氧而引起ATN。胸、腹部大手術中或手術后大量出血或輸血，各種原因休克與休克糾正后，體外循環心臟復跳，同種腎移植恢復腎血液循環和心臟復蘇等都屬于腎缺血再灌注的病況，故一般說來缺血型急腎衰較其他類型ATN為嚴重腎功能恢復所需時間也較長。
(二)急性腎毒性損害：腎毒性損害主要為外源性腎毒性，如藥物、重金屬和化學毒物及生物毒等。
1、藥物腎毒性損害：發病率有升高趨勢，分別占總急腎衰發病率的11%和內科病因急腎衰的17.1%。引起ATN的常見藥物為氨基糖甙類抗菌素如慶大霉素、卡那和丁胺卡那霉素多粘菌素B妥布霉素，磺胺類藥物，二性霉素環孢菌素A和順帕等。
2、毒物腎毒性損害：
⑴重金屬類腎毒物：如汞、鎘、砷、鈾、鉻、鋰、鉍、鉛和鉑等;
⑵工業毒物：如氰化物、四氯化碳、甲醇、甲苯、乙烯二醇和氯仿等;
⑶殺菌消毒劑：如甲酚間苯二酚、甲醛等;
⑷殺蟲劑及除草劑：如有機磷、百草等，這類毒物中毒應注意早期采取清除體內毒物的措施。
3、生物毒素：有青魚膽、蛇咬傷、毒蕈、蜂毒等。這類毒素中毒常易引起多臟器衰竭常同時損害肺、腎、肝及心功能等，在急救時應注意維持各主要臟器功能。
4、造影劑腎損傷：原有腎功能損害、糖尿病老年患者、血容量不足、高尿酸血癥和多發性骨髓瘤等情況存在時易發生急性腎功能損傷。
(三)傳染性疾病：如流行性出血熱、鉤端螺旋體病等引起ATN。其中以出血熱最為常見，占急腎衰總發病率的18.6%和內科病因的29%。出血熱的病理基礎是全身小血管出血性損害，重型者死亡率甚高應強調早期診斷及早期施行透析治療。
(四)急性溶血及血管內溶血：不相配合的異型輸血，各種體外循環造成的紅細胞破壞免疫性疾病引起溶血貧血危象各種原因血紅蛋白尿瘧疾流行區的黑尿熱、惡性瘧疾及抗瘧藥物如伯氨喹啉及奎寧等引起的溶血。擠壓、創傷和非創傷橫紋肌裂解引起大量肌紅蛋白沉積腎小管，造成與溶血相似的腎臟損害。
