一、病因
下丘腦分泌GHRH和SS，促進及調整垂體分泌GH，再進一步促進合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官，促進生長和代謝，稱此軸為生長軸。下丘腦又接受高級中樞神經傳入的信息而受其影響。生長軸中任何環節有障礙均可引起生長遲緩導致身材矮小。
1.生長軸功能障礙的病因分類
(1)下丘腦-垂體先天異常：
由于中樞神經系統的發育異常引起下丘腦-垂體的發育異常導致生長激素缺乏。如全前腦缺乏或無腦，腦裂，視中隔發育不良，視神經發育不良。面部的畸形如單門齒腦中線發育不良，視神經伴透明隔發育不良，唇裂腭裂等先天發育不良的部分患兒，伴有下丘腦缺陷和(或)垂體的GH或多種垂體激素分泌缺乏。單純垂體發育不良不伴有腦發育障礙，曾報告有同胞兄弟和表親同患病，為常染色體隱性遺傳。空蝶鞍，為蝶鞍隔缺乏引起鞍上蛛網膜腔疝入鞍膜，使蝶鞍變形，垂體變平。中樞神經系統的一切先天病變凡影響下丘腦和垂體組織時，絕大部分患兒可產生下丘腦-垂體-IGF-1生長軸功能障礙導致身矮，或下丘腦-垂體多種激素的分泌障礙。
(2)破壞性病變：
顱底骨折或出血，其他損傷包括出生時的缺血缺氧性腦病。顱內腫瘤特別是顱咽管瘤，神經膠質瘤;腦膜炎，顱內結核，弓形體病，肉芽腫病，顱內血管瘤等。對顱腦，眼及中耳部放射治療，如中樞神經系統惡性腫瘤及白血病治療時的頭顱放療，可影響生長軸的激素分泌。放射治療開始的年齡，單次量，總劑量和每次放療間隔的時間等，對下丘腦-垂體的影響不等。年齡小的較年齡大的危害大，放射量達到下丘腦-垂體的總劑量>1800～2000cGy時，發生GH軸障礙的發病率較高和開始時間較早。劑量<1800cGy可改變青春期GH自發分泌的增高。劑量>2400cGy時GH自發分泌減少，而刺激后仍可正常反應;劑量>2700cGy時自發分泌和刺激后均受影響。如在短時間內大劑量的放射治療則發生GH軸缺乏的危險更大。一般在放射治療時經常聯合化療，化療對顱內或脊髓內注射也是導致生長障礙的部分原因。
(3)特發性下丘腦-垂體功能減低(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)：
多數病人下丘腦-垂體功能減低未能發現明顯的病變，此類的問題多在下丘腦。常是散發的，有些為出生臀位產和出生時窒息，或產鉗助產等，造成出生后缺血缺氧有關。
(4)遺傳性下丘腦-垂體-生長軸功能障礙：
遺傳性身矮可有多種原因，McKusick曾分類為Ⅰ型為常染色體隱性遺傳，Ⅱ型常染色體顯性遺傳，Ⅲ型性連鎖遺傳。以前多歸屬于特發性生長激素缺乏(IGHD)。
產生GHRH-GH-IGF-1軸基因缺陷有GH1(GH-N)基因缺陷，該基因是產生hGH的基因，可有基因完全缺失，部分缺失或大小不同的片段缺失，甚至1～2bp的缺失。GH1完全缺失為IGHD1A型。國內曾報告一對姐妹GH缺乏，證實為GH1基因完全缺乏。常染色體隱性遺傳為IGHD1B型，為GH1基因嚴重缺陷和點突變的雜合子，臨床也是GH完全缺乏。常染色體顯性遺傳為GH1基因點突變，第3內含子一個堿基的突變可導致GHmRNA剪切掉第3外顯子，使合成的GH缺少32～71位的氨基酸，缺少一個半胱氨酸不能形成分子內的二硫鍵，影響GH從分泌顆粒釋放。X連鎖IGHDⅢ型為家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏，可能涉及數個相連的基因缺失。
遺傳性多種垂體激素缺乏多為常染色體隱性遺傳或性連鎖遺傳，有GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺乏，而PRL多正常或升高。若給予各種激素的釋放因子試驗垂體常能有反應，說明病變是在下丘腦。有些病兒家系證明為轉錄因子Pit-1基因的缺陷。Pit-1基因是GH，PRL和β-TSH基因的轉錄因子，此基因突變引起GH，PRL和TSH減少，有GHD同時有甲狀腺功能減低。還發現有GHRH受體基因缺陷引起的GHD。
生長激素受體基因缺陷稱GH不敏感癥(growth hormone insensitivity，GHI)：由于GH受體基因的缺失或突變使受體結構異常，GH不能與之結合，因而不能產生IGF-1，GH不能發揮作用，故稱為GH不敏感。Laron綜合征是首先發現的一種是由于先天性GH受體缺乏，臨床常有低血糖發生，生長障礙與GHD相似，血中GH濃度增高，而IGF-1非常低。經試驗研究有發現血中GH結合蛋白(GH banding protein，GHBP)與核素標記GH結合能力下降。GHBP為GH受體的細胞外部分，說明GH受體有缺陷，對外源性GH無反應，不能促進生長。多數Laron綜合征兒童的父母身高多在正常范圍。本癥可用IGF-1治療。還有GH受體基因點突變，多發生在受體結構的胞外區。曾發現有的雖能產生受體但不能形成二聚體。此外受體后信息傳遞的異常。繼發性GHD可因GH抗體或GH受體抗體的產生。營養不良或肝臟病雖血中GH正常而IGF-1產生減少亦產生GHD。所有生長激素不敏感癥，血中GH的基礎值均正常或高于正常。血中IGF-1，IGF-Ⅱ和IGFBP-3的濃度均減低。此外，有人將所有因GH缺乏和GH不敏感均歸之為IGF-1缺乏類。
(5)精神性生長障礙：
曾稱為精神剝奪性侏儒。由于環境因素通過中樞神經系統產生抑郁情緒等，影響下丘腦-垂體生長激素的分泌減低，導致生長減慢。若能改變環境，心情舒暢，GH的分泌可以恢復正常，生長亦隨之改善。
2.病因分類
根據下丘腦-GH-IGF軸功能缺陷，可分為：
(1)原發性：
①遺傳：GH或GHRH基因異常或受體異常。
②特發性：下丘腦功能異常，神經遞質-神經激素功能途徑的缺陷。
③發育異常：垂體不發育、發育不良、空蝶鞍、視中隔發育不全等。
(2)繼發性：
①腫瘤：顱咽管瘤、神經纖維瘤、錯構瘤等。
②放射損傷：放療后。
③頭部創傷：產傷、手術損傷、顱底骨折等。
(3)IGF1缺陷：
IGF1合成缺陷、IGF1受體缺陷等。
二、發病機制
1.生長激素和下丘-GH-IGF軸
(1)生長激素(GH)的基因：
GH是由垂體前葉嗜酸性粒細胞分泌的，含191個氨基酸，屬非糖基化蛋白質激素，GH的半衰期為15～30min。人類GH基因簇由5個成員組成，定位于第17號染色體長臂q22～24區帶。5個基因的排列順序從5’至3’依次為hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’。5個基因DNA序列有高度同源性，每個基因均含有5個外顯子和4個內含子。其中hGH-N基因在垂體前葉嗜酸性粒細胞中表達，分泌生長激素。其他4個基因皆在胎盤滋養細胞中表達，與胎盤發育、胎兒生長有關。
(2)GH分泌和調節：
在胎齡3個月內，垂體尚無GH分泌，其后血中GH水平逐步增高;至12周時，GH血濃度可達到60μg/L，30周時達130μg/L，以后GH濃度逐漸下降，出生時為30μg/L，以后進一步下降。GH分泌一般呈脈沖式釋放，晝夜波動大，在分泌低峰時，常難以測到，血濃度常<5μg/L。深睡1h左右其GH分泌最為旺盛，在以后睡眠中，可見到較低峰。24h正常高峰節律為6～8次。
(3)GH的生理作用：
GH的生理作用非常廣泛，既促進生長，也調節代謝。其主要作用是：①促進骨生長;②促進蛋白質合成;③促進脂肪降解;④減少外周組織對葡萄糖的利用;⑤促進水、礦物質代謝;⑥還有抗衰老，促進腦功能效應，增強心肌功能，提高免疫功能等作用。
(4)類胰島素生長因子(IGF-1)：
IGF-1為肝臟對GH反應時產生的一種多肽，由70個氨基酸組成，基因定位于第12號染色體長臂，含有6個外顯子。血中90%的IGF-1由肝臟合成，其余由成纖維細胞、膠原等細胞合成。IGF-1的生理作用主要為刺激軟骨細胞增殖、分化和膠原的合成。肝臟合成的IGF-1在血中與類胰島素生長因子結合蛋白(IGFBPs)結合，輸送到外周組織發揮作用，軟骨細胞、成纖維細胞、肌肉細胞、血管內皮細胞均存在IGF受體。
(5)下丘腦-GH-IGF軸：
下丘腦-GH-IGF軸是調控人體生長的主要內分泌系統。GH合成和分泌受下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)和生長激素釋放抑制激素(SS)雙重控制。GHRH除促進分泌GH外，亦增加細胞內mRNA，促進GH合成。GHRH亦呈脈沖式分泌，其機制較復雜，可能主要受中樞神經系統的多種神經遞質和神經肽的調節。動物實驗證實垂體中存在GHRH受體。GHRH和SS共同調節GH的釋放。SS由14個氨基酸組成，它抑制GHRH的產生，兩者均與垂體前葉特異性受體結合，其分泌亦受中樞神經系統的多種神經遞質和神經肽的調節。GH分泌受應激、低血糖、運動的影響，促使其分泌增加，內分泌激素如雌激素、睪酮、甲狀腺素亦促使其分泌。而高血糖、游離脂肪酸可抑制GH的分泌。
生長激素釋放肽(GHRPs)是近年發現，并且能人工合成的促GH釋放肽，它通過不同于GHRH的作用方式刺激垂體釋放GH。GHRP-6是第一個被發現的GHRP，其衍生物為Hexarelin，靜脈注射可促進GH分泌，已有部分研究報告發表。
2.生長障礙有關基因
生長是一種極為復雜的過程，需要基因的表達調控及細胞的分裂和增殖。人的生長和最終身高受遺傳因素、先天因素、出生時體重和身高、營養和激素等因素共同作用。隨著內分泌分子生物學的研究進展，近年發現了一些能導致矮小的基因，導致生長障礙伴基因突變的部分疾病。
