一、發(fā)病原因

　　至今仍不完全清楚，部分病人可能與下列因素有關(guān)，可能導(dǎo)致發(fā)生兒童白血病的因素包括遺傳、環(huán)境、病毒感染、免疫缺陷因素，但對每一個(gè)白血病患兒來說常不能確定其個(gè)體的致病原因。

　　(1)環(huán)境因素

　　輻射因素：接受X線診斷與治療、32P治療、原子彈爆炸的人群白血病發(fā)生率高。二次世界大戰(zhàn)時(shí)日本發(fā)生原子彈爆炸后，當(dāng)?shù)匕籽“l(fā)病率增高即證實(shí)這一點(diǎn)。接觸治療性輻射也增加白血病的發(fā)病率。

　　化學(xué)因素：苯、抗腫瘤藥如烷化劑和足葉乙甙、治療銀病的乙雙嗎啉等均可引起白血病。其他與ALL發(fā)病可能有關(guān)的化學(xué)物品有除草劑、殺蟲劑、孕婦酗酒、避孕藥、煙草及化學(xué)溶劑，但這些因素與ALL發(fā)病的確切關(guān)系尚不肯定。

　　(2)感染因素

　　病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實(shí)。在人類已證實(shí)，成人T細(xì)胞白血病病毒(HTLV)可引起成人T淋巴細(xì)胞白血病。在小兒白血病尚未證實(shí)有特異病毒感染所致。已知兒童Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關(guān)。總之，白血病的造血干細(xì)胞紊亂病因是多因素的，有外因有內(nèi)因，內(nèi)外因相互作用。外因有理化、病毒等，內(nèi)因有染色體改變、DNA修復(fù)異常、免疫功能失衡等。盡管在先天性綜合征中白血病發(fā)生率增高，但多數(shù)白血病可能是后天獲得性的。有關(guān)白血病的確切病因，人們還在不斷努力探索研究中。

　　(3)免疫缺陷

　　先天性免疫缺陷者淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率增高。慢粒的克隆性質(zhì)進(jìn)一步亦為G6PD同工酶的研究所證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)攜帶有G6PD同工酶的雜合子女性慢粒中，其粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞及淋巴細(xì)胞僅有一種A型或B型的G6PD同工酶，更進(jìn)一步地提示慢粒的病變起源于多能干細(xì)胞水平上。

　　(4)先天性基因(遺傳)因素

　　基因突變或是缺陷：家族性白血病占白血病的7‰，同卵雙生同患白血病的機(jī)率較其他人群高3倍，B細(xì)胞CLL呈家族性傾向。

　　兒童急性淋巴細(xì)胞白血病為胎內(nèi)起源。有報(bào)告白血病患兒(包括ALL)同胞的白血病發(fā)病率比普通人群高2～4倍。單卵雙胎中一個(gè)發(fā)生白血病后，另一個(gè)發(fā)生白血病的機(jī)會高達(dá)25%;發(fā)病年齡越小，另一個(gè)發(fā)病的機(jī)會越高;當(dāng)發(fā)病年齡>7歲時(shí)，另一個(gè)發(fā)病的機(jī)會明顯減少。說明白血病的發(fā)生可以有先天性遺傳因素參與，但確切的基因因素尚未十分明了。目前已檢出的畸變有t(1;19)、t(7;10)、t(8;21)、t(9;22)、t(12;21)t(15;17)、TAL1D、dup(11q23)等8種染色體畸變。

　　慢粒患者78%～96%，平均90%有Ph染色體，粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞及其祖細(xì)胞均有Ph染色體。從遺傳學(xué)觀察，單卵雙胎有可能一個(gè)胎兒患慢粒，另一個(gè)胎兒則為正常。用葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6PD)的同工酶研究，也說明本病是克隆性起源。慢粒急性變(原始細(xì)胞危象)時(shí)，Ph染色體可不消失，80%患者還可能有其他核型異常。

　　先天性疾病：如Fanconi貧血、Downs綜合征、Bloom綜合征等，白血病發(fā)病率均較高。

　　(5)其他血液病

　　如慢性髓細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生性疾病如原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥、陣發(fā)性血紅蛋白尿、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最終可能發(fā)展成急性白血病，特別是急性非淋巴細(xì)胞白血病。

　　(6)脾臟

脾臟在慢粒發(fā)病機(jī)理中所起的作用，雖尚未闡明，但許多實(shí)驗(yàn)和臨床觀察表明脾臟有利于白血病細(xì)胞移居，增殖和急變。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　1.有關(guān)白血病發(fā)病機(jī)制的研究甚多

包括對分子遺傳改變、預(yù)后因素、分子流行病學(xué)及藥物遺傳學(xué)等方面的研究。推測有兩種可能，即獲得性遺傳損傷可激活細(xì)胞的初始致癌基因或滅活腫瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可導(dǎo)致腫瘤監(jiān)控能力丟失，使白血病細(xì)胞失控性增殖。這些遺傳學(xué)上的改變可以為點(diǎn)突變、基因擴(kuò)增、基因缺失或染色體易位。染色體易位在許多白血病中可以見到。易位可隱藏一個(gè)基因到新的位置，使新的初始致癌基因變?yōu)閱幼踊蛟谄渌?dú)特基因上成為增強(qiáng)因子。例如在t(8;14)這個(gè)染色體易位上，免疫球蛋白重鏈基因的增強(qiáng)因子是與MYC基因接近的并列成分，導(dǎo)致Burkitts淋巴瘤。易位也可以發(fā)生在兩個(gè)基因之內(nèi)，導(dǎo)致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上發(fā)現(xiàn)的t(9;22)易位。混合白血病(mix linge leukemia，MLL)基因重排和11q23異常可以發(fā)生在淋巴系和髓系白血病，如Ph染色體可以在Ph染色體陽性ALL的髓系或紅細(xì)胞系的早期細(xì)胞中檢出，提示在ALL患者，除淋巴系統(tǒng)外可累及多系造血干細(xì)胞。

　　(1)造血干細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)異常：

白血病干細(xì)胞增殖與各系血細(xì)胞增殖不成比例，無調(diào)控制約關(guān)系。細(xì)胞增殖不穩(wěn)定，釋放無規(guī)律。急性白血病細(xì)胞集落僅生成較小的叢，而且對CSF反應(yīng)異常。已知慢性粒細(xì)胞白血病是多能干細(xì)胞病變。

　　(2)多能干細(xì)胞或祖細(xì)胞分化成熟障礙：

急性白血病的基本病理改變是原始和早幼細(xì)胞的大量堆積，它們不能分化成熟為正常細(xì)胞。某些促誘導(dǎo)劑可促進(jìn)白血病細(xì)胞成熟分化。如臨床上應(yīng)用小劑量阿糖胞苷或維A酸等，促使早幼粒細(xì)胞白血病患者獲得緩解。CML起病時(shí)多能造血干細(xì)胞發(fā)生c-abl基因重排，形成腫瘤前期血細(xì)胞克隆，這一轉(zhuǎn)化過程中的克隆、出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)變化，即形成Ph1染色體使ber/abl融合，融合基因下調(diào)酪氨酸激酶活力，使細(xì)胞凋亡紊亂。

　　(3)癌基因活化：

近年來通過分子遺傳學(xué)研究證實(shí)，人類腫瘤與癌基因有著密切的關(guān)系，幾乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表達(dá)。急性白血病和慢性急變時(shí)c-myc基因表達(dá)增高。急性髓性白血病N-ras活性明顯增高。早幼粒及其他急性髓性白血病復(fù)發(fā)時(shí)c-myc基因擴(kuò)增數(shù)十倍等。癌基因活化一般通過3條途徑即點(diǎn)突變(原癌基因在編碼順序的特定位置上，一個(gè)核苷酸發(fā)生突變，使相應(yīng)一個(gè)氨基酸發(fā)生變化)、擴(kuò)增(某些癌基因在原來染色體上復(fù)制多個(gè)拷貝，結(jié)果基因產(chǎn)物增加，導(dǎo)致細(xì)胞功能異常)和易位(癌基因在原處正常位置轉(zhuǎn)移到其他染色體上，使其靜止的原癌基因變?yōu)榛罨陌┗?。

　　2.分類和分型

　　1）MIC分型：

國際上將急性白血病的形態(tài)學(xué)分型、免疫學(xué)分型和細(xì)胞遺傳學(xué)分型結(jié)合起來稱為MIC分型，這樣能更準(zhǔn)確地反映白血病的生物學(xué)特性，指導(dǎo)臨床診治。

　　(1)按FAB(法、美、英協(xié)作組)分型：

　　ALL：L1、L2、L3型：

　　①L1：原始和幼稚淋巴細(xì)胞以小細(xì)胞(直徑≤12μm)為主，治療反應(yīng)較好。90%兒童ALL形態(tài)分型為L1。

　　②L2：原始和幼稚淋巴細(xì)胞以大細(xì)胞(直徑>12μm)為主，治療反應(yīng)相對較差

　　③L3：原始和幼稚淋巴細(xì)胞大小較一致，以大細(xì)胞為主;胞漿量較多，深藍(lán)色，空泡常明顯，呈蜂窩狀，亦稱伯基特(Burkitt)性白血病，治療緩解率很低。

　　ANLL：ML～M7型：

　　①原粒細(xì)胞白血病未分化型(ML)：骨髓中原粒細(xì)胞≥90，早幼粒細(xì)胞很少，中幼粒細(xì)胞以下階段不見或罕見。

　　②原粒細(xì)胞白血病部分分化型(M2)：又分為M2a：原粒細(xì)胞30%～90%，單核細(xì)胞<20%，早幼粒細(xì)胞以下階段>10%;M2b：骨髓中異常的原始及早幼粒細(xì)胞明顯增多，以異常的中性中幼粒細(xì)胞(胞核常有核仁，有明顯核漿發(fā)育不平衡)>30%。

　　③顆粒增多的早幼粒細(xì)胞白血病(M4)：骨髓中顆粒增多的早幼粒細(xì)胞>30 %，依顆粒大小又分為：粗顆粒型(M3a);細(xì)顆粒型(M3b)。

　　④粒-單核細(xì)胞白血病(M4)：又分為四亞型：M4a：原粒及早幼粒細(xì)胞增生為主，原、幼單核細(xì)胞及單核細(xì)胞>20%;M4b：原、幼單核細(xì)胞增生為主，原粒及早幼粒細(xì)胞>20%;M4c原始細(xì)胞既具粒系又具單核系特征，此類細(xì)胞>30%;M4EO：除上述特點(diǎn)外，有嗜酸顆粒粗大，著色較深的嗜酸粒細(xì)胞，占30%～50%。

　　⑤單核細(xì)胞白血病(M5)：又分為未分化型(M54)：骨髓中原單核細(xì)胞≥80%;部分分化型(M5b)：骨髓中原單核細(xì)胞<80%，原單及幼單核細(xì)胞>30%。

　　⑥紅白血病(M6)：骨髓中紅系細(xì)胞≥50%，常有形態(tài)異常，非紅系原始細(xì)胞>30%。

　　⑦巨核細(xì)胞白血病(M7)：骨髓中原巨核細(xì)胞≥30%，原巨核細(xì)胞經(jīng)電鏡或單克隆抗體證實(shí)。注：ML～M5骨髓細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)要除外紅系細(xì)胞，即作非紅系細(xì)胞計(jì)數(shù)。

　　(2)按白血病細(xì)胞免疫學(xué)分型：

　　ALL根據(jù)起源的細(xì)胞不同分為二大類，即非T細(xì)胞型和T細(xì)胞型。非T細(xì)胞ALL實(shí)際是B淋巴細(xì)胞起源，也稱為B系A(chǔ)LL。根據(jù)白血病細(xì)胞所表達(dá)的B系或T系分化抗原(CD)再將兩型ALL分為若干亞型。

　　T系淋巴細(xì)胞型(T-ALL)：約占兒童ALL 10%～15%，常表達(dá)T淋巴細(xì)胞分化抗原標(biāo)志，如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等。

　　B系淋巴細(xì)胞型(B-ALL)：約占兒童ALL 80%～90%，胞漿免疫球蛋白(CyIg)從無到有，繼之細(xì)胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出現(xiàn)反映了B細(xì)胞向成熟方向發(fā)育的過程。SmIg陽性常提示為相對成熟型。B系淋巴細(xì)胞其他常用的分化抗原標(biāo)記有TdT、HLA-DR、CD19、CD22、CD10、CD20以及CD24，其中CD20、CD10出現(xiàn)較晚，至前B淋巴細(xì)胞型才出現(xiàn)。成熟B淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞一樣常表達(dá)smIg。

　　ANLL的免疫分型工作起步比ALL晚，尚需累積更多的資料進(jìn)行研究探索。對于形態(tài)學(xué)難以確定類型的急性白血病，免疫表型的檢測可以提供鑒別依據(jù)。ANLL各亞型的細(xì)胞表面標(biāo)志見表3。

　　(3)細(xì)胞遺傳學(xué)分型：

　　ALL的細(xì)胞遺傳學(xué)改變主要包括染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的改變。其數(shù)目的改變有以下5種類型：

　　①數(shù)目大于50個(gè)的為高數(shù)超二倍體，多發(fā)生于CDL0( )的B系A(chǔ)LL，一般預(yù)后較好;

　　②數(shù)目為47～49個(gè)的為低數(shù)超二倍體，預(yù)后次之;

　　③假二倍體，數(shù)目雖為46個(gè)，但有結(jié)構(gòu)異常，如易位，多見于pre-B-ALL，預(yù)后不好;

　　④二倍體，目前的檢查方法沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常，T-ALL多見此型;

　　⑤亞二倍體，有的為近單倍體，ALL此型很少，預(yù)后很差。染色體結(jié)構(gòu)改變以易位最多。有隨機(jī)和非隨機(jī)易位。

　　特異的易位與細(xì)胞的免疫表型有一定關(guān)系。T-ALL：t(10;14)、t(11;14)、t(8;14)、t(1;14)、inv(14)。B-ALL：t(8;14)、t(8;22)，t(2;8)，t(11;14)，t(9;22)t(7;12)、dic(9;12)。Pre-B-ALL：t(1;19)，t(9;22)。C-ALL：t(9;22)，6q，t/del(12p)。染色體易位是預(yù)后不良的因素。ALL若有t(9;22)，t(8;14)，t(4;11)則預(yù)后差。t(4;11)多出現(xiàn)于嬰兒白血病，其中包括ALL和AML的M4型或雜合型白血病。

　　ANLL的染色體改變與許多臨床特征有關(guān)。ML：t(9;22)、inv(3)。M2：t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3：t(15;17)。M4：t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0：inv(16)、del(16)。M5a：t(11q)。M5b：t(3;16)。M6：t(3;5)。M7：inv(3)。

　　2.按白血病細(xì)胞分化程度及病理分類

　　①急性白血病：小兒期多見，自然病程約半年。

　　②慢性白血病：小兒期少見。自然病程>1年。

　　3.按細(xì)胞克隆起源分類

　　①急性淋巴細(xì)胞白血病(急淋、ALL)。

　　②急性非淋巴細(xì)胞白血病(急非淋、ANLL)或稱急性髓性白血病(AML)。

　　③特殊類型白血病：嗜酸性粒細(xì)胞白血病、嗜堿性粒細(xì)胞白血病、組織嗜堿細(xì)胞(肥大細(xì)胞白血病)、多毛細(xì)胞白血病、淋巴瘤白血病、漿細(xì)胞白血病、雜合型白血病、難分型(未分化型)白血病等。

　　4.按臨床分型

ALL可分為標(biāo)危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL)。1998年6月山東蓉城中華醫(yī)學(xué)會兒科血液學(xué)組“小兒急淋白細(xì)胞診療建議”分型如下：

　　①<12個(gè)月的嬰兒白血病。

　　②診斷時(shí)已發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)和(或)睪丸白血病(TL)者。

　　③染色體核型為t(4;11)或t(9;22)異常。

　　④小于45條染色體的低二倍體。

　　⑤診斷時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50*109/L。F.潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)60mg/(m2·d)*7天，第8天外周血白血病細(xì)胞≥1*109/L(1000/μl)，定為潑尼松不良效應(yīng)者。

　　⑥標(biāo)危ALL誘導(dǎo)化療6周不能獲完全緩解(CR)者。

　　高危ALL(HR-ALL)：具備上述任何一項(xiàng)或多項(xiàng)危險(xiǎn)因素者。標(biāo)危ALL(SR-ALL)：不具備上述任何一項(xiàng)危險(xiǎn)因素者伴有或不伴有t(12;21)染色體核型和≥50條染色體的高二倍體B系A(chǔ)LL。