甲狀腺相關(guān)眼病疾病病因
一、發(fā)病原因：
1.甲狀腺相關(guān)眼病病因至今不明，但諸多跡象和研究表明甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，并與多種致病因素有關(guān)。
二、發(fā)病機制：
確切的發(fā)病機制尚不清楚。200多年來，很多學者對本病進行了研究，對發(fā)病機制的探討積累了大量資料。特別是近10年來，隨著免疫組織化學、分子生物學和遺傳學的迅速發(fā)展，以及研究方法的更新和一些新技術(shù)的采用，對本病有了新的認識。目前研究認為它是一種與丘腦下部-垂體-甲狀腺軸相關(guān)的眼部病變。本病與遺傳有關(guān)，也是一種極其復雜的自身免疫性疾病，即T淋巴細胞亞群比例失調(diào)，致使B淋巴細胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纖維細胞激活，產(chǎn)生過多細胞外物質(zhì)和膠原纖維。
Trokel認為Graves病人發(fā)生雙眼眶內(nèi)炎癥可能是一種原因不明的器官特異性自身免疫紊亂，淋巴細胞或免疫球蛋白攻擊自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不論是成纖維細胞或橫紋肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗體復合物沉積于眶內(nèi)軟組織，并引起淋巴細胞浸潤。嚴重的Graves病病人的循環(huán)T淋巴細胞下降、B淋巴細胞增生失控，而有免疫球蛋白的產(chǎn)生，可以攻擊眼外肌，但自身抗原的性質(zhì)不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert認為Graves病眼部病變可能與免疫復合物有關(guān)。按照Konishi等的觀點，甲狀球蛋白、抗甲狀球蛋白免疫復合物，對眼外肌肌膜的親和力比對骨骼肌、心肌、肝、腎和脾臟的親和力強。Kohn在實驗中發(fā)現(xiàn)有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纖維細胞形成膠原纖維的作用，而且這種作用與臨床上觀察到的眼病程度成正比。可能此種IgG是引起病人球后軟組織增生和眼球突出的原因之一。國內(nèi)有人對Graves眼病眼眶組織病理與IgA和IgE表達的研究發(fā)現(xiàn)，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反應中起重要作用，免疫反應引起組織間黏多糖的堆積和眼外肌的破壞。臨床上應用皮質(zhì)類固醇治療獲得良好效果，也可以說明Graves病眼部病變的發(fā)病機制。
1.共同抗原
有研人提出眼與甲狀腺的共同抗原是導致本病根本原因的假說，但究竟是什么物質(zhì)充當了這個共同抗原尚無定論，最為可疑也研究最多的是甲狀腺刺激激素受體(TSHR)、甲狀腺球蛋白(Tg)、甲狀腺過氧化物酶(TPO)。
1)甲狀腺刺激激素受體(TSHR)：
TSH是一種具有抗原性的細胞外蛋白，由垂體前葉產(chǎn)生，并與甲狀腺細胞上的甲狀腺刺激激素受體(TSHR)結(jié)合，引起腺苷酸環(huán)化酶和磷酸酰肌醇途徑活化，最終導致甲狀腺激素產(chǎn)生。在甲狀腺內(nèi)，甲狀腺球蛋白(Tg)的酪氨酸殘基被碘化，然后通過甲狀腺過氧化物酶的催化作用而耦合，形成甲狀腺激素的前體四碘甲狀腺素(T4)。T4在外周部脫碘，形成三碘甲狀腺素(T3)。T3與其受體結(jié)合，形成復合體，此復合體能與基因的甲狀腺激素應答元件相互作用而表現(xiàn)其效應。甲狀腺正常功能的維持是通過促甲狀腺激素釋放激素(TRH)刺激TSH產(chǎn)生的正反饋作用和T3下調(diào)TSH產(chǎn)生的負反饋作用共同完成的。甲狀腺相關(guān)眼病病人常有多種針對自身抗原的自身抗體，如針對TSHR、甲狀腺過氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗體，其中以針對TSHR的自身抗體最為重要。有很多事實表明，甲狀腺刺激抗體(TSAb)與甲狀腺細胞膜上的這種受體的結(jié)合，能引起甲狀腺激素的過度分泌。
TSHR也存在于甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶結(jié)締組織和眼外肌中，PCR的方法證實患者眼眶組織中含有編碼TSHR的mRNA，一些患者外周血中存在TSHR的抗體，推測TSH的一個亞單位是致突眼的物質(zhì)，它與眼外肌上結(jié)合的異常免疫球蛋白發(fā)生反應，導致甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生。但是TSHR的抗體不僅存在于眼病患者外周血中，也出現(xiàn)在甲亢不伴眼病的患者血中，且兩組抗體滴度無明顯差異。目前還沒有實驗證明抗TSHR抗體能使眼眶成纖維細胞增生或損害眼外肌。若TSH就是我們要尋找的共同抗原，亦難以解釋眼型Graves眼病患者其甲狀腺并未受累。
2)甲狀腺球蛋白(Tg)：
甲狀腺相關(guān)眼病患者眼眶組織中還發(fā)現(xiàn)有甲狀腺球蛋白(Tg)，這些從眼眶組織提取的甲狀腺球蛋白能與兔抗甲狀腺球蛋白抗體結(jié)合形成免疫復合物，還可以捕獲抗T4抗體，表明其含有甲狀腺激素的殘片，推測它們來源于甲狀腺并保持了原來的結(jié)構(gòu)，通過淋巴循環(huán)到達眼眶聚集，在易感的個體引發(fā)自身免疫反應。眼眶組織中未找到Tg抗Tg免疫復合物，說明Tg在眼眶介導的是細胞免疫反應。
3)其他可疑的共同抗原：
包括甲狀腺過氧化物酶、乙酰膽堿酯酶和促生長因子C等。在少數(shù)甲狀腺相關(guān)眼病患者體內(nèi)還發(fā)現(xiàn)了抗乙酰膽堿受體抗體。
2.眼外肌膜抗原 某些眼外肌和眼眶組織的可溶性抗原和膜抗原也可能充當共同抗原
包括55kDa、64kDa、95kDa蛋白等。甲狀腺相關(guān)眼病患者血中含有多種抗眼眶抗原的抗體，眼外肌肌內(nèi)膜、肌外膜有IgA、IgE染色陽性。Atkinson將患者的外周血與豬眼外肌組織粗制勻漿反應，這種勻漿與人眼眶抗原有交叉反應，并發(fā)現(xiàn)64%的活動期病人表現(xiàn)出較高滴度的抗體效價，經(jīng)過治療后的活動期病人中只有25%表達抗體，非活動期病人陽性率為17%，正常對照為3%。甲亢病人不管有無眼病存在，均可表達抗甲狀腺與眼眶交叉抗原的抗體。約70%的甲狀腺相關(guān)眼病患者表達抗人眼外肌膜抗原的抗體，抗體滴度與眼病的臨床活性和病程密切相關(guān)。在另一些類似的研究中，30%的正常人和70%的重癥肌無力患者的檢測結(jié)果也是陽性。64kDa蛋白是其中一種眼外肌膜抗原，它與某種甲狀腺抗原有同源性，甲狀腺相關(guān)眼病患者血中可檢測出抗64kDa蛋白抗體。用人眼外肌抗原作為免疫原制成鼠單克隆抗體，用于分離鑒定眼肌抗原。大多數(shù)抗體是針對細胞溶質(zhì)成分而不是胞膜，其中有一種抗體與甲狀腺微粒體有交叉反應。
自身抗體主要通過以下機制造成病理損傷：
1)抗體介導的細胞毒作用：
自身抗體(主要是IgG類)與細胞膜表面自身抗原相結(jié)合，然后通過下列不同途徑殺傷靶細胞：
①固定并激活補體，C1q是可溶性的Fc受體，能與IgG或IgM的Fc段結(jié)合，導致補體系統(tǒng)級聯(lián)反應的作用，最后使細胞發(fā)生不可逆性破壞，膜表面發(fā)現(xiàn)100nm的孔洞，細胞內(nèi)容物漏出，細胞溶解;
②通過免疫調(diào)理，靶細胞黏附于吞噬細胞(巨噬細胞、中性粒細胞)表面，然后被吞噬裂解。
2)抗體刺激靶細胞：
其特點是自身抗體與細胞膜表面的靶抗原結(jié)合后，不結(jié)合補體，細胞不受損傷，反而受刺激而致功能亢進。某些甲狀腺功能亢進癥患者血清中含有長效甲狀腺刺激素(LATS)，它是一種抗甲狀腺組織的抗原。lgG型抗體，能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)發(fā)揮同樣作用。電鏡查見LATS與甲狀腺細胞表面抗原結(jié)合，細胞內(nèi)蛋白合成增加，高爾基復合體增大，LATS促進甲狀腺分泌增加，造成甲狀腺功能亢進癥。
3)抗體中和作用：
抗體與體內(nèi)有重要生理活性的抗原物質(zhì)或受體結(jié)合，使其滅活、喪失功能，從而出現(xiàn)相應病癥。
4)抗體與抗原形成免疫復合物后的損傷作用：
沒有發(fā)現(xiàn)免疫復合物參與了甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)生。
3.細胞免疫
關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病細胞免疫反應的研究也很多，細胞免疫異常，淋巴細胞亞群失衡，B細胞活性的過度增強和T細胞功能降低，CD8細胞減少，CD8/CD4比值升高。
患者T細胞亞群和自然殺傷細胞產(chǎn)生了非特異性改變，存在針對眼外肌抗原的抗體依賴細胞毒作用(ADCC)，發(fā)生眼眶和甲狀腺交叉免疫反應。體外實驗證實甲狀腺相關(guān)眼病患者存在針對甲狀腺抗原的細胞反應，經(jīng)眶減壓術(shù)獲得眼外肌粗制標本與甲狀腺和眼眶抗原反應時，移動抑制因子陽性。若分別將正常人和病人外周血淋巴細胞與眼肌組織反應，病人組淋巴細胞對正常眼肌有細胞毒作用，加入甲狀腺素并不能使這個反應消失。
4.細胞因子
近年來，從細胞因子水平上對甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機制的研究取得了一些進展。細胞因子是在機體炎癥和免疫應答過程中體內(nèi)免疫細胞或非免疫細胞產(chǎn)生的一組具有廣泛生物學活性的異質(zhì)性肽類調(diào)節(jié)因子，是生物調(diào)控語言中的字母或符號。單核/巨噬細胞、T細胞、B細胞、骨髓基質(zhì)細胞、白細胞、成纖維細胞等均可產(chǎn)生細胞因子。細胞因子的種類很多，目前已知的重要細胞因子大致分為5類：干擾素群系(IFNs)、白介素群系(ILs)、克隆刺激因子群系((CSFs)、轉(zhuǎn)化生長因子群系(TGFs)和腫瘤壞死因子群系(TNFs)，細胞因子作為細胞間可溶性信號，推動了T細胞激活、B細胞活化等一系列免疫反應的發(fā)生，且可直接作用于靶器官，在自身免疫應答中起重要作用。
最早引起人們重視的細胞因子是游走抑制因子(MIF)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)和胰島素樣生長因子(IGF-1)。早在20世紀30，40年代的實驗性突眼的研究就發(fā)現(xiàn)腺垂體的粗提物可致嚙齒類動物發(fā)生類似Graves眼病的眼眶病理改變，那時人們認為是垂體中的TSH起作用，后來發(fā)現(xiàn)TSH在甲狀腺毒癥時被抑制，后來才認為是因為垂體中富含各種細胞因子，尤其是TGF、IGF-1，并證實它們可刺激成纖維細胞(fibro-blast，F(xiàn)b)增生和分泌GAG。眼外肌是IGF和TGF的豐富來源，成纖維細胞與淋巴細胞也可產(chǎn)生各種細胞因子。
黏附分子是存在于細胞膜表面，介導細胞與細胞之間或細胞與細胞外基質(zhì)之間接觸、黏附的糖蛋白。隨著對黏附分子廣泛深入的研究，國外一些研究發(fā)現(xiàn)，黏附分子在Graves眼病的發(fā)生過程中起重要作用。黏附分子種類繁多，分布廣泛。主要歸屬于免疫球蛋白超家族、整合素家族、選擇素家族、鈣依賴素家族及尚未分類的黏附分子等5個大家族。實驗證實黏附分子在眶內(nèi)組織中廣泛表達。細胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)在血管內(nèi)皮細胞、圍繞眼外肌的間質(zhì)和肌膜結(jié)締組織、球后結(jié)締組織、成纖維細胞及大量的單核細胞表達，血管內(nèi)皮細胞表達ELAM-l和血管細胞黏附分子-l(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1);一些單核細胞表達β2整合素。一些細胞因子如IL-la、IFN-r能誘導球后成纖維細胞表達活性ICAM-1。甲狀腺相關(guān)眼病患者血清中還檢測出較高水平可溶性黏附分子表達。
5.眼眶靶細胞
關(guān)于甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機制另一個爭論的熱點是眼眶中究竟哪種組織是免疫反應的開始啟動的靶細胞。一部分學者認為是眼眶成纖維細胞，另一部分則支持眼外肌組織。
組織相容性抗原DR(HLA-DR)和熱休克蛋白(HSP-70)在眼外肌的成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞和浸潤的淋巴細胞均有表達，以未治病人的眶組織為明顯;HSP-70在肌細胞和成纖維細胞表達。病程短的病人表達增強。提示眼外肌細胞和成纖維細胞可能都是TAO自身免疫反應的重要靶細胞。浸潤性突眼眼外肌超微結(jié)構(gòu)研究顯示每例眼外肌細胞均有不同程度的破壞，早期可見肌原纖維部分Z線紊亂、消失。中晚期時可見不同程度的肌細胞肌質(zhì)網(wǎng)的擴張，肌原纖維部分溶解破壞，形成空泡，可見次級溶酶體和殘質(zhì)體，重者肌細胞完全破壞，被吞噬細胞吞噬、纖維化，并可見成纖維細胞。眼外肌有可能是甲狀腺相關(guān)眼病的主要靶組織。從某種意義上來說，這個問題在目前不是非常重要，因為在臨床上甲狀腺相關(guān)眼病的癥狀體征是由于眼外肌的損害所致，甲狀腺相關(guān)眼病對肌肉的損害不論是直接原發(fā)的，或是由于臨近組織引起的，或是由于成纖維細胞損害即繼發(fā)的，都不會改變這個損害的本質(zhì)。這個問題的重要之處在于，如果確實這兩種細胞中的一種是自身免疫反應發(fā)生的始發(fā)部位，就可以用基因療法來避免自身免疫的發(fā)生，但這在目前還辦不到。
綜上所述，本病發(fā)病的特點有以下4點：
①甲狀腺相關(guān)眼病是甲狀腺病的一部分。
②甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，不是由甲狀腺病引起，而是免疫系統(tǒng)自身穩(wěn)定機制紊亂引起異常T細胞對甲狀腺和眼外肌的反應。
③促甲狀腺激素和局限在眼外肌的異常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。④眼外肌膜上結(jié)合的甲狀球蛋白與眼、甲狀腺的共同抗原發(fā)生反應而導致本病。 臨床表現(xiàn)： 臨床表現(xiàn)：甲狀腺相關(guān)眼病是一組復雜的眼眶病，其典型的臨床癥狀為：畏光、流淚、異物感、視力下降和復視等。體征包括：眼瞼退縮、上瞼遲落、結(jié)膜充血、眶周組織水腫、眼球突出、眼外肌肥大、眼瞼閉合不全、暴露性角膜炎及壓迫性視神經(jīng)病變等。雙眼球突出合并眼瞼退縮、凝視和甲狀腺腫大是典型的內(nèi)分泌突眼病征。長期以來，眾多學者對眼部體征進行了深入研究和描述。
