家族性高膽固醇血癥疾病病因
一、發病原因
FH發病原因是LDL受體基因的自然突變。 Goldstein和Brown鑒定出基因突變的不同類型，包括缺失、插入、無義突變和錯義突變。迄今，已發現數十種LDL受體基因突變，可分為五大類型：
1.Ⅰ類突變
其特點是突變基因不產生可測定的LDL受體，細胞膜上無LDL受體存在。是最常見的突變類型，約占所發現突變的半數以上。用抗LDL受體多克隆或單克隆抗體檢測，證實該類突變的LDL受體基因幾乎不產生或僅產生極微量的LDL受體前體。故此類突變的LDL受體基因為無效等位基因，又稱無受體合成型突變。命名為受體-O型(R-O)。I類突變的分子基礎可能包括LDL受體基因點突變，導致終止在編碼受體的密碼之前;啟動子突變阻斷mRNA的轉錄;內含子與外顯子連接處突變使mRNA拼接發生異常和大片段基因DNA缺失等。最近發現一例受體陰性型病人，其LDL受體基因的外顯子13與內含子15的Alu序列間缺失5.0kb片段，形成外顯子13與Alu重組。
2.Ⅱ類突變
其特點是突變基因合成的LDL受體在細胞內成熟和運輸障礙，細胞膜上LDL受體明顯減少。亦是較常見的突變類型。突變的基因可產生LDL受體前體，多數分子量正常，故命名為R-120。分析發現這類受體前體的加工修飾發生障礙。該類突變的分子基礎尚不十分清楚。有實驗證明，這類LDL受體可被抗LDL受體的單克隆抗體識別，說明這類前體在結構上并無變化。Scheckman等對類似Ⅱ類突變的一種酵母轉換酶進行了研究，發現該酶的這種缺陷主要是NH2端疏水性信號鏈中單個氨基酸發生了改變，導致信號鏈不能脫離酶蛋白，結果這種酶蛋白進入高爾基器的速率僅為正常的2%。將酵母酸性磷酸酶的基因在體外誘導類似突變，導致信號鏈不能脫離受體前體，使其進入高爾基器加工修飾發生障礙。Ⅱ型突變主要影響LDL受體的1區和2區，以錯義突變為多見。然而，由單個氨基酸殘基替換或小段DNA缺失引起LDL受體在細胞內轉運或成熟受阻的機制尚未完全闡明。
3.Ⅲ類突變
其特點是突變基因合成的LDL受體可到細胞表面，但不能與配體結合。突變的LDL受體基因分子量基本正常，命名為R-160b-，亦有R-140b-和-210b-。Ⅲ型突變因累及LDL受體1區重復片段2～7或2區重復片段A而干擾受體與配體間的正常結合。研究表明，此類突變的LDL受體前體可被抗LDL受體的單克隆抗體識別，分子量亦比成熟受體的分量小40kD，說明受體前體加工修飾過程正常。然而這類突變的受體結合125I-LDL不超過正常的15%，提示成熟LDL受體與125I-LDL結合異常的分子基礎可能是受體結合域氨基酸序列發生變化。已知LDL受體結合域有7個重復序列，每個重復序列都具有同源性，因此所編碼的DNA序列很容易缺失或形成雙倍體出現錯誤配對，而使受體結合域的結構發生異常，導致與LDL的親和性降低。
4.Ⅳ類突變
此類突變主要是成熟的LDL受體到達細胞表面后不能被覆陷聚集成族，細胞雖能結合LDL，但不出現內移，亦稱內移缺陷型突變。該型突變累及LDL受體的跨膜區(4區)和C端尾區(5區)。Lehrman等研究表明，LDL受體基因的17、18外顯子單個堿基突變即可導致內移缺陷型。最近的研究還發現，2名Ⅳ類突變的FH純合子，其LDL受體基因突變為內含子15與3’端非翻譯區的18外顯子之間的DNA序列分別缺失5.0kb和7.8kb，形成Alu-Alu序列重組，細胞合成的受體均缺乏跨膜域和胞漿域。這種截短的LDL受體大部分分泌到培養液中，僅少部分黏附在細胞表面非覆陷處，雖能結合LDL，但不發生內移。
5.Ⅴ類突變
這一類LDL受體突變是發生在表皮生長因子前體同源域，其特點是LDL受體的合成、與LDL的結合以及其后的內移均正常，但受體不能再循環到細胞膜上。這種缺陷的LDL受體與LDL結合并進入細胞后，在溶酶體內兩者不能分離而同時被降解。
此外，Lehrman報道，黎巴嫩FH發病率較高。對4名FH純合子患者的LDL受體基因研究，發現其基因突變發生在編碼突變第二結構域含Cys序列中段的密碼突變成終止密碼，結果LDL受體缺乏O-連接糖鏈、跨膜域及胞漿域，共缺失160個氨基酸殘基。這種突變的LDL受體基因被稱之為“黎巴嫩等位基因”。
最近Kajinami等研究了35例無親緣關系的FH雜合子受體基因。隨后分析此兩例家庭成員的LDL受體基因，發現凡是FH患者，均出現相同的異常LDL受體基因DNA片段。由于他們均生長在日本的Tonami地區，這些患者被稱為“FH-Tonami”。
二、發病機制
由于LDL受體的缺陷可產生體內LDL代謝雙重異常，即LDL產生增加和分解減慢，其中最突出的異常是LDL從血漿中分解代謝減低。將已用放射性核素標記的LDL靜脈注射進入正常人體內，24h內血漿中LDL平均分解代謝率為45%;同樣的LDL靜脈注射入雜合子FH患者體內，24h內血漿LDL平均分解代謝率為28.7%;而純合子患者體內LDL平均分解代謝率為17.6%。這些結果支持從雜合子FH到純合子FH，隨著體內LDL受體活性降低加重，LDL從血漿中清除也相應減少。
在FH患者，除了血漿中LDL分解代謝減慢外，還存在體內LDL過多地產生。在LDL受體正常時，部分IDL可直接被肝臟LDL受體攝取而進行分解代謝，另一部分IDL則轉化為LDL。而在FH，由于LDL受體缺陷，使IDL的直接分解代謝受阻，造成更多的IDL轉化為LDL。所以，FH患者體內LDL的產生明顯增加。
