顯微型多血管炎疾病病因
一、發病原因
病因不清。有家族中人類白細胞抗原(HLA)同型同胞中出現本病并急進性腎炎的報道,故認為基因敏感和外界環境共同引發本病。引起血管炎的致病因子可能是復合而并非單一的。
二、發病機制
20世紀80年代以來,抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)對血管的致病作用日益引起高度重視。ANCA在主要表現為壞死性腎小球腎炎的MPA中陽性率明顯升高。致病抗原的主要成分是白細胞髓過氧化酶(MPO)或蛋白酶3(PR3),產生相應的特異性白細胞胞質抗體,造成血管壁損傷。ANCA學說引起國際廣泛興趣,目前正在積極探索研究中。引起血管炎的致病因子可能是復合而并非單一的。
近來,ANCA被認為是血管炎內皮損傷發展的重要病因,尤其在WG和MPA中。體外實驗示ANCA可刺激中性粒細胞黏附于內皮細胞并誘導TNF-α(腫瘤壞死因子-α)致敏的白細胞溶解培養中的內皮細胞。由于ANCA的靶抗原MPO和PR3僅存在于噬天青顆粒中,故ANCA-PMN(多形核中性粒細胞)激活機制尚未闡明。曾從致敏PMN胞質膜上測及PR3,而后在體外和離體研究中示TNF-α及IL-8的協同作用于PR3,使其由顆粒內移至中性粒細胞膜上。
細胞因子誘發黏附分子的表達(LFA-1,ICAM-1和ELAM-1)致PMN和內皮細胞緊密接觸,細胞因子致敏的中性粒細胞、內皮細胞和血循環中ANCA的共存使ANCA引發后續級聯反應而發生血管炎。盡管實驗與臨床均有所發現,但PR3-ANCA和MPO-ANCA在血管炎發病中的具體作用仍不詳。
抗內皮細胞自身抗體(AECA)直接針對內皮細胞表面抗原,有認為是血管炎的致病因子,但其在血管炎中的靶抗原及其在病機中的意義尚知之甚少。由于其在原發性血管炎和繼發于系統免疫疾病性血管炎中均可檢見,故為非特異性指標。研究示28例系統性血管炎患者71%可見血清中AECA陽性。部分AECA陽性血清可與內皮細胞產生補體依賴性或抗體依賴性細胞毒作用(ADCC),提示AECA介導參與對內皮細胞的直接損傷,尤其在原發性血管炎中(WG、MPA和川崎病),其可通過顆粒細胞或單核細胞的Fcγ-受體的結合增強內皮黏附力而致內皮損傷。黏附作用本身或其他毒性分泌物刺激亦可使細胞激活。盡管在原發性血管炎中普遍有AECA升高,但其特異性差,故對此類抗體的實用意義有待進一步評價。 細胞因子可能與血管炎的發病相關聯。有報道PAN和CSS血清中TNF-α、IL-2顯著上升,TNF-α、IL-1β中度升高。與本型發病相關聯的是IL-1和TNF-α,它們可激活內皮細胞和PMN而引發或至少促使內皮損傷。Kelow等報道TGF-β(轉換生長因子β)、IL-6、IL-8在血管炎中表達增強。
PAN患者同種群外周神經和肌肉供應血管的免疫組化研究表明炎性浸潤主要為單核細胞和T淋巴細胞(尤以CD4 為主),浸潤細胞表達免疫激活抗原如IL-2R,轉鐵蛋白受體和HLA-DR抗原,提示T細胞介導免疫機制參與PAN損傷的發展,并使損傷期延長。